維格列汀對2型糖尿病合并冠心病患者血清脂聯素、抵抗素水平的影響

程佳媛，白雪琴，王春光，要 彤，劉玉玉，孫志廣，任淑珍，張文婷，籍 強，王立坤

(河北北方學院附屬第一醫院,河北 張家口 075000)

維格列汀對2型糖尿病合并冠心病患者血清脂聯素、抵抗素水平的影響

程佳媛，白雪琴，王春光，要 彤，劉玉玉，孫志廣，任淑珍，張文婷，籍 強，王立坤

(河北北方學院附屬第一醫院,河北 張家口 075000)

目的觀察維格列汀對2型糖尿病合并冠心病患者血清脂聯素、抵抗素水平的影響。方法將60例冠心病合并糖尿病患者隨機分為2組，觀察組給予維格列汀口服治療，對照組給予二甲雙胍口服治療，2組均治療10周。檢測2組治療前后血清脂聯素(APN)、抵抗素(RET)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、空腹血糖(FBG)和胰島素(FINS)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、游離脂肪酸(FFA)水平，計算胰島素敏感指數(ISI)和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。結果治療后對照組FBG、APN、RET、FFA均較治療前明顯改善(P均<0.05)；觀察組除TC、TG無明顯變化外，其余指標均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯優于對照組(P均<0.05)。結論維格列汀能有效降低2型糖尿病合并冠心病患者血清RET水平，提高APN水平，改善胰島素抵抗。

維格列汀；2型糖尿病；冠心病；血清脂聯素；抵抗素；胰島素抵抗

目前我國糖尿病患病人數在9 200萬以上，且發病年齡逐步趨于年輕化，其中20歲以上人群中男性和女性的糖尿病患病率分別達10.6%和8.8%，嚴重威脅著人類健康[1]。糖尿病是動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的重要危險因素，因此嚴格控制血糖水平對于預防冠心病的發生具有極其重要的意義。盡管近年來對糖尿病健康知識的宣傳、預防及治療取得一定成效，但總體控制情況仍不樂觀。目前，維格列汀作為一種新研發的降血糖藥物逐步進入廣大臨床醫師的視野，其通過與二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)結合有效抑制該酶的活性，從而阻斷DPP-Ⅳ對胰升糖素樣肽-1(GLP-1)的降解，提高血清GLP-1濃度，促進胰島β細胞分泌胰島素，有效降低血糖[2]。脂聯素(adiponectin,APN)是一種由脂肪細胞特異分泌的蛋白，參與糖、脂肪代謝，具有調節胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化、抗炎的功能，在糖尿病合并冠心病中屬于保護性因子[3]。抵抗素(RET)是近年來新發現的脂肪細胞因子，與胰島素抵抗、炎癥、動脈粥樣硬化等密切相關[4]。本研究通過觀察糖尿病合并冠心病患者應用維格列汀治療前后血清APN和RET的變化及與胰島素抵抗(IR)、胰島素敏感性指數(ISI)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、脂代謝指標等相關因素的關系，探討維格列汀對2型糖尿病合并冠心病患者血清APN、RET與IR的干預作用。現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2013年12月—2014年12月我院診治2型糖尿病合并冠心病患者65例，年齡40～75歲，神志清楚；均符合2006年WHO規定的2型糖尿病診斷標準[5]：空腹血糖(FBG)>7.0 mmol/L，葡萄糖耐量試驗(OGTT)中2 h血糖≥11.1 mmol/L；患者均簽署知情同意書。排除并發腫瘤、嚴重肝腎功能不全、急性感染性疾病與自身免疫性疾病者，半年內患有急性心肌梗死、急性腦血管疾病或行重大手術者，正在服用抗凝藥物者，過敏體質者，精神病患者。退出標準：①未按規定要求服藥，無法判定療效者；②資料不全，無法判定療效與安全性者；③發生嚴重不良反應與并發癥，難以繼續治療(發生不良反應者納入不良反應統計)者；④服用影響療效的藥物者。本研究方案獲得我院倫理委員會批準并保持全程跟蹤。將納入的患者按雙盲原則法分成2組：觀察組33例，男18例，女15例；年齡(60.1±5.0)歲。對照組32例，男17例，女15例；年齡(61.9±4.7)歲。2組性別、年齡比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予常規治療，包括飲食控制、合理運動等。在此基礎上，觀察組給予維格列汀(諾華制藥，進口藥品注冊證號H20110358，批號：20121109)50 mg口服，2次/d；對照組給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產，國藥準字H22023370，批號：LT1201073)50 mg口服，3次/d。2組均治療10周。

1.3觀察指標 ①測量2組患者體質量指數(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。②采集清晨空腹靜脈血，全自動生化分析儀檢測FBG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平；用酶法檢測游離脂肪酸(FFA)水平，用放免法檢測空腹胰島素(FINS)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒均由中國科學研究院提供；應用ELISA法檢測血清APN、RET水平，試劑盒由美國Linco公司提供。ISI=1/(FBG×FINS)， HOMA-IR=(FBG × FINS)/22.5，取自然對數。

2 結 果

2.1基線資料比較 觀察組有3例失訪，對照組有2例失訪，列入統計學處理患者共60例。2組男女比例、年齡、BMI、SBP、DBP比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 2組基線資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.2治療前后各檢測指標比較 2組治療前各指標水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后對照組FBG、APN、RET、FFA均較治療前明顯改善(P均<0.05)；觀察組除TC、TG無明顯變化外，其余指標均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯優于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后各檢測指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.3血清APN、RET與IR的相關性 患者治療前后血清APN水平與HOMA-IR均呈顯著負相關(r=-0.326,P<0.001；r=-0.220,P=0.034)，血清RET水平與HOMA-IR均呈顯著正相關(r=361，P<0.001；r=0.235，P=0.023)。

3 討 論

IR是指靶細胞對胰島素的敏感程度降低，產生低于正常生物學效應的一種病理狀態，其不僅是2型糖尿病發病的主要原因，還與機體纖溶功能障礙、血脂代謝紊亂、動脈粥樣硬化等密切相關[6]。

DPP-Ⅳ抑制劑維格列汀于2008年在歐盟上市，憑借對血糖獨特的雙向調節作用受到廣大臨床醫師的認可。維格列汀通過與DPP-Ⅳ受體靶向結合形成DPP-Ⅳ復合物，使該酶喪失活性，進而使GLP-1水平升高，以促進胰島β細胞分泌胰島素，還可通過調節胰島α細胞，抑制胰高血糖素分泌，控制血糖，且不引起低血糖的發生[7-8]。

APN是脂肪組織細胞分泌的一種特異性血漿蛋白，與肥胖、2型糖尿病、動脈粥樣硬化及血管彈性病變等密切相關[9]。APN能促進糖代謝，對抗胰島β細胞的毒性作用，增加胰島細胞敏感性，改善IR；APN還能直接作用于中樞神經系統，促進糖的有效利用。Dibello等[10]研究發現，血漿高APN水平能降低IR程度并抑制糖尿病的病理生理發展，并能調節脂代謝，預防2型糖尿病伴冠心病的發生。

RET系脂源性細胞因子，能降低骨骼肌、肝臟和脂肪組織對胰島素的敏感性,抑制胰島素信號傳導,影響糖、脂代謝, 破壞血糖、血脂穩態,升高血糖、血脂、FFA，促進IR、2型糖尿病及冠心病的發生發展[11]。主要機制有：高水平RET可降低肝臟中胰島素對腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性，胰島素受體底物(IRS)蛋白減少，磷酸化水平受抑，參與糖異生的葡萄糖-6-磷酸酶表達增加，從而致肝糖合成增加[11]；高水平RET還可以使胰島β細胞上的胰島素受體表達下調，進而影響胰島β細胞的功能及活性，從而使糖代謝紊亂[11]；高抵抗素血癥能明顯抑制胰島素對脂肪組織的分解作用，導致血漿FFA水平升高，而后者又能直接抑制葡萄糖刺激的胰島素β細胞分泌胰島素的能力，并抑制胰島素在肝臟和骨骼肌中的作用。

本研究結果發現，觀察組治療后FBG、HbA1c、FFA、FINS、TNF-α、RET和HOMA-IR均較治療前明顯降低，ISI和APN顯著增高，提示維格列汀能長期控制血糖水平，維持血糖的穩態，其通過增高APN水平、降低RET水平，增加胰島素的敏感性，進一步抑制IR作用，且能有效降低FFA水平，相對于傳統二甲雙胍治療，其改善IR、控制FBG及HbA1c效果更明顯，這與鄭仲萍等[12]研究結果一致。

綜上所述，維格列汀治療2型糖尿病合并冠心病，可顯著改善血清APN及RET水平，增強胰島素敏感性，改善IR，降低FBG及FFA，使糖尿病的病理進展得到有效控制，但維格列汀升高血清APN水平、降低RET水平的具體機制尚需進一步的研究。

[1] 張森,郭毅飛,時立新,等. 二甲雙胍和吡格列酮對初診糖代謝異常伴腹型肥胖患者血清ghrelin水平的影響[J]. 中華糖尿病雜志,2012,4(5):282-285

[2] 嚴兆丹,胡菊萍,陶冬青,等. 維格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的效果及安全性[J]. 疑難病雜志,2014,13(2):156-158

[3] 李曉濤,張惠軍,郭喜朝,等. 阿托伐他汀對冠心病患者血清脂聯素和瘦素的影響[J]. 首都醫科大學學報,2012,33(1):126-128

[4] 王立坤,姚海英,武雪亮,等. 血清抵抗素與吸煙者動脈彈性的相關性研究[J]. 海南醫學,2014,25(6):802-804

[5] Kim SH,Chunawala L,Linde R,et al. Comparison of the 1997 and 2003 American Diabetes Association classification of impaired fasting glucose：Impact on prevalence of impaired fasting glucose,coronary heart disease risk factors，and coronary heart disease in a community-based medical practice[J]. J Am Coll Cardiol,2006,48(2):293-297

[6] 張艷紅,楊偉,馮明,等. 抵抗素與胰島素抵抗、肥胖及圓型糖尿病的關系[J]. 中國全科醫學,2010,13(36):4158-4120

[7] Hamamoto S,Kanda Y,Shimoda M,et al. Vildagliptin preserves the mass and function of panereatic B cells via the developmental regulation and suppression of oxidative and endoplasmic reticulum stress in a nlouse model of diabetes[J]. Diabetes Obes Metab,2013,15(2):153-163

[8] Hassanein M,Hanif W,Malik W,et al. Comparison of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin and the sulphonylurea gliclazide in combination with meftjwmin,in Muslim patients with type 2 diabetes meilitus fasting during Ramadan:Results of the VECTFOR study[J]. Gun Med Res Opin,2011,27(7):1367-1374

[9] 楊楊,戚筠,謝奎,等. 吡格列酮對2型糖尿病患者血清脂聯素的影響及其意義[J]. 中國老年學雜志,2010,30(8):1031-1032

[10] Dibello R,Baylin A,Vihli S,et al. Adiponectin and type 2 diabetes in gmmoail adults[J]. Am Hum Bid,2009,21(3):389-391

[11] 黃華康,杜冠華. 抵抗素在胰島素抵抗中的作用研究進展[J]. 生理學進展,2011,42(2):108-110

[12] 鄭仲萍,田峰,鄭志剛,等. 維格列汀聯合二甲雙胍治療對2型糖尿病合并心腦血管疾病IMT、血清APN及Hcy水平的影響[J]. 南昌大學學報：醫學版,2015,55(2):62-65

Effect of vildagliptin on the adiponectin and resistin of patients with 2-diabetes mellitus complicating with coronary heart disease

CHENG Jiayuan, BAI Xueqin, WANG Chunguang, YAO Tong, LIU Yuyu, SUN Zhiguang, REN Shuzhen, ZHANG Wenting, JI Qiang, WANG Likun

(The First Affiliated Hospital of Hebei North University, Zhangjiakou 075000, Hebei, China)

Objective It is to explore the effect of Vildagliptin on the adiponectin and resistin of patients with 2-diabetes mellitus complicating with coronary heart disease. Methods Sixty patients with coronary heart and 2-diabetes mellitus were divided into observation group and the control group randomly.The control group was treated by metformin orally and the observation group was treated by vidagliptin orally. The level of APN, RET, TNF-α, FBG, FINS, TC, TG, FFA were determined before and after treatment, and the index of ISI and HOMA-IR were calculated. Results After treatment, the levels of FBG, APN, RET and FFA were improved significantly compared with that before treatment (Pall<0.05), all the indexes except TC, TG were improved significantly compared with that before treatment (Pall<0.05) in observation group, and the improvements were better than that in the control group (Pall<0.05). Conclusion Vildagliptin could significantly reduce the level of RET, increase the level of APN and improve the insulin resistance of patients with 2-diabetes mellitus with corinary heart disease.

vidagliptin; type 2 diabetes; coronary heart disease; APN; RET; insulin resistance

程佳媛，女，主要從事心臟病基礎、預防及診療方面的研究。

河北北方學院校級重大項目(ZD201310);河北省衛計委醫學科學研究重點課題計劃(20150061)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.32.004

R541.4

A

1008-8849(2015)32-3546-03

2015-05-30