炎癥在卵巢癌發病中的作用研究進展

陳麗云，鄭麗華，羅 飛，蘇素文

(1. 河北醫科大學基礎醫學院，河北 石家莊 050017；2. 河北省正定縣人民醫院，河北 正定 050800；3. 河北省正定縣疾控中心，河北 正定 050800)

炎癥在卵巢癌發病中的作用研究進展

陳麗云1,2，鄭麗華2，羅 飛3，蘇素文1

(1. 河北醫科大學基礎醫學院，河北 石家莊 050017；2. 河北省正定縣人民醫院，河北 正定 050800；3. 河北省正定縣疾控中心，河北 正定 050800)

卵巢癌；炎癥; 促炎細胞因子

卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統常見腫瘤之一，其發病率僅次于宮頸癌、子宮內膜癌，但因其早期無癥狀，發現時已屬晚期，故病死率高于前二者[1-2]。因此明確卵巢癌的發病機制，進行針對性的治療對提高患者的生存率和治愈率顯得至關重要。研究發現,炎癥在惡性腫瘤的發生、發展等方面發揮著重要作用,同時固有免疫的某些信號分子,如選擇素、趨化因子及其受體能促進腫瘤細胞侵襲、遷移和轉移,從而促進腫瘤轉移[3]。腫瘤細胞、周圍正常的宿主基質細胞和浸潤的炎性細胞共同組成一個整體——腫瘤微環境,這一微環境包含各類炎性細胞和炎性分子,是腫瘤細胞持續增殖的基礎。而炎性細胞因子拮抗劑可抑制卵巢癌周圍微環境中炎癥因子的產生或減弱其活性，進而減少凋亡的發生，逆轉化療藥物的抗性，改善患者的全身癥狀和預后[4]。上述研究結果提示炎癥和婦科腫瘤的發生可能有一定的必然聯系。現將炎癥及其相關的炎癥因子在卵巢癌發病中的作用綜述如下。

1 炎癥在上皮性卵巢癌發病中的作用

目前導致上皮性卵巢癌發生的最主要假說是排卵學說，認為卵巢連續排卵可增加卵巢癌發生的風險，與排卵部位相鄰的卵巢表面上皮可能會持續暴露于炎癥和氧化環境中，增加其惡性轉變的機會[5]。排卵過程及修復過程會產生大量的細胞因子或趨化因子或發生酶的重構，包括前列腺素、具有生物活性的花生酸類、纖溶酶原激活物、膠原酶、白細胞介素、腫瘤壞死因子和各種生長因子[6]，同時有激活的免疫細胞補充受傷的上皮，表現出一個炎癥發生前的整體的活化狀態[7-8]。有研究表明，與卵巢上皮炎癥有關的因素如排卵、子宮內膜異位和盆腔炎等都會增加上皮性卵巢癌發生的風險，尤其是由固有的免疫細胞激活產生的炎癥遞質和幾種細胞因子如腫瘤壞死因子、白細胞介素-1(IL-1)、IL -6都可促進上皮性卵巢癌的發生、增殖和進展[3]。

越來越多的證據表明盡管腫瘤細胞本身的遺傳特性很重要，但在腫瘤微環境中其他的因素也一樣重要。臨床上的腫瘤不僅僅包括癌細胞本身，還有它的相關組成部分、基質細胞以及炎癥細胞，特別在上皮性卵巢癌腹水和基質交換過程中會伴隨有淋巴細胞群及它們的相關因子變化, 進而促進癌細胞的生長和擴散。此外，由癌細胞本身產生的細胞因子可以自分泌的方式促進其本身增長，抑制凋亡。因此炎癥似乎和腫瘤的每一步都有關聯，包括腫瘤的發生、增殖及惡化。另一方面，腫瘤細胞也可以產生具有免疫原性的蛋白質，這種蛋白質被機體視為異物，有可能會產生抗腫瘤免疫反應，實際上腫瘤細胞應用這些免疫反應來逃避免疫細胞的識別和破壞[9]。因此，就像研究發現T細胞滲透進入腫瘤增多可以改善人的生存狀況一樣[10]，宿主本身的抗腫瘤免疫反應也很重要。然而，盡管人們已經意識到，宿主抗腫瘤免疫反應的重要性，但是免疫系統在腫瘤生長方面的真正作用還有待進一步闡明。

2 促炎細胞因子在上皮性卵巢癌發展中的作用

與炎癥有關的成分包括自由基、細胞因子、NF-kB、信號傳遞體和轉錄激活物(STAT-3)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、環氧合酶-2(COX-2)、前列腺素和血管內皮生長因子(VEGF)等都被證實有助于各種惡性腫瘤(包括上皮性卵巢癌)的發展。促炎細胞因子如 IL-1、IL-6和TNF-α 在上皮性卵巢癌患者疾病的后期階段和不良預后階段的高循環水平已被發現。各種細胞因子對預后的作用都已經被研究過，但是迄今為止并不能下絕對肯定的結論。

2.1IL-6 IL-6是一個分子量為26 kD的糖蛋白，它的基因位于7號染色體上，由抗原遞呈細胞如巨噬細胞和B細胞產生，又叫肝細胞刺激因子、細胞毒T細胞分化因子、B細胞分化因子。因此，IL-6可影響機體的每一個器官，特別在免疫系統，IL-6是T和B淋巴細胞正常發展和行使功能的基本成分。IL-6有復雜的生理功能，既可產生致炎效應，也可產生抗炎作用，其是參與腫瘤發生的最主要細胞因子，也是出現在腫瘤微環境中最主要的細胞因子之一。依IL-6激活時間的不同，其既可激活T細胞的反應，也可抑制T細胞的反應，在卵巢癌發生的不同階段對免疫系統的調控作用不同。在多種感染、炎癥、自身免疫性疾病及癌癥患者的血液學檢查中均發現高水平的IL-6，且伴隨著其他細胞因子的合成增加和對免疫刺激的反應增強。而卵巢癌細胞和相關的巨噬細胞均可產生IL-6，血清中高水平的IL-6可導致機體免疫和代謝水平的改變并最終導致患者的惡病質，后者是上皮性卵巢癌患者最終致死的主要原因。IL-6可促進卵巢癌細胞分泌基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)，進而參與腫瘤細胞的自分泌生長和血管生成，其誘導腫瘤血管生成的作用有助于腫瘤的擴散和腹水的形成，因而使預后不良，患者的生存期縮短[9，11]。此外，IL-6尚可抑制IL-2的合成、T細胞的活化和增殖及促進淋巴細胞的凋亡，從而使腫瘤微環境處于免疫抑制狀態[12]。而IL-2可啟動T細胞和NK細胞的激活，并且它也是通過產生和維持調節性T細胞或由活化誘導的細胞死亡消除自反應性T細胞來維持自身耐受的基本條件。

2.2轉化生長因子β(TGF-β) TGF-β是一個影響細胞增殖、活化、免疫細胞分化和抑制抗腫瘤免疫反應的蛋白質，似乎與腫瘤免疫抑制密切相關。在腫瘤細胞中，TGF-β產生增加，可提高蛋白水解活性和細胞外基質中結合細胞黏附分子表達。TGF-β還能促進血管生成， TGF-β的阻斷能顯著抑制腹水形成的主要因素血管內皮生長因子的表達，能防止隔膜淋巴管異常和改善腹水引流[13]。

2.3TNF-α TNF-α可以誘導卵巢癌的自分泌增殖和疾病發展。TNF-α的分泌作用通過作用于趨化因子受體CXCR4和通過誘導VEGF和CXCL12在腹膜中的表達刺激新血管的形成對腫瘤細胞的擴散產生直接作用。與此相反，TNF-α的水平也與CD4+和CD25+細胞的存在呈負相關，可以直接下調調節性T細胞水平。這一發現可能表明該細胞因子對預后有一定影響[14]。

2.4干擾素γ 干擾素γ似乎可以刺激巨噬細胞，將它們從免疫抑制細胞轉化為免疫細胞。其也能影響單核細胞從腫瘤相關巨噬細胞(TAM)樣細胞分化為M1-polarized免疫刺激巨噬細胞，其通過抑制TAM的產生和作用，克服TAM誘導的免疫抑制。

2.5環氧合酶 研究發現，非黏液性卵巢癌中環氧合酶在卵巢組織中高表達，而且它的含量和卵巢癌的預后有關，如癌癥期別、病情狀況及腹水[15]。與這一假設相一致的是長期應用阿司匹林、非甾體類抗炎藥或對乙酰氨基酚可以降低上皮性卵巢癌發生的風險[12，16]。

2.6緩激肽 緩激肽也是一種重要的炎癥因子，緩激肽B2受體拮抗劑作為一類能與人體內緩激肽B2受體作用的藥物,對哮喘、胰腺炎、老年癡呆癥、創傷性腦損傷、過敏性鼻炎、血管性水腫、骨關節炎等具有顯著療效[17]。近年來,一些課題組通過對緩激肽及其受體的深入研究,結合具體的藥物構效關系,經過合理的設計,合成出很多具有良好生物活性的緩激肽B2受體拮抗劑分子,其中一些已進入臨床試驗階段并取得了突破性的進展[18]。但其對卵巢癌的抑制作用尚不明確，還有待于進行系統的研究和證明。

2.7其他 最近的研究已經表明多種趨化因子(CC)的mRNA通過原位雜交存在于上皮性卵巢癌細胞中，其中CCL2主要在富含蛋白質的腹水中表達。趨化因子基質細胞衍生因子-1(CXCL-1)已知能夠誘導漿細胞樣樹突細胞(PDCs)遷移到卵巢癌的微環境，并提供存活信號到PDCs[19]。然而，PDCs反過來誘導IL-10的表達，這和預后不良和更短的生存期有關。在這種情況下，CCL2起著特殊的作用，通過結合CCR4在其表面上表達，誘導調節性T細胞匯集到到腫瘤位點。此外，細胞因子如IL-18和基質細胞衍生因子-1(SDF-1)與卵巢癌患者的預后不良有關，但需要進一步的研究來充分評估這些因子在腫瘤微環境中的存在和作用。

3 基于炎性細胞因子治療卵巢癌的新思路

IL-6與上皮性卵巢癌的發生、預后有關，IL-6拮抗劑或許在卵巢癌患者的治療過程中通過抑制促腫瘤細胞因子而發揮作用。已有研究表明，IL-6單克隆抗體siltuximal可特異性抑制IL-6導致的Stat3磷酸化和核轉位及Stat3的下游蛋白如Mcl-1、Bcl-x和生存素的作用，把與細胞因子有關的細胞內介質作為目標，抑制上皮性卵巢癌細胞的生長[20]。研究發現IL-6在上皮性卵巢癌組織中高表達，而且IL-6高表達與不良預后有關，IL-6拮抗劑阻止了上皮性卵巢癌細胞產生的IL-6和其他炎癥遞質及血管生成因子，并且它還有很強的抑制腫瘤細胞增殖的作用[21]。因此，應對與癌癥相關的炎癥確實是一項目標明確的治療方法，可以用來消除或緩解晚期癌癥的癥狀。

4 小 結

促炎細胞因子參與上皮性卵巢癌的發生和發展，卵巢癌患者的臨床癥狀如疲勞、抑郁、貧血、疼痛、惡病質和這些因子有關，針對這些細胞因子靶向治療，或許會顯著改善患者的生活及生存質量。

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蘇素文，E-mail：suswmk@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.32.043

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2015-02-18