生物標志物在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中的表達及意義

郭　巍(綜述)，張繼華(審校)

(云南省玉溪市人民醫院呼吸內科，云南 玉溪653100)

生物標志物在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中的表達及意義

郭巍(綜述)，張繼華※(審校)

(云南省玉溪市人民醫院呼吸內科，云南 玉溪653100)

摘要：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是一種累及多系統、多器官損害的睡眠呼吸疾病，也是高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化的獨立高危因素。研究發現，患者慢性、間歇、反復的低氧血癥所致的氧化應激、炎癥反應是該疾病的主要病理生理改變。鑒于多導睡眠監測監測在基層醫療機構應用上的局限性，該文就一些生物標志物在該病患者中的表達進行綜述，以期為該病的診斷、預后及臨床療效提供指導。

關鍵詞：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；炎癥反應；生物標志物

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrom，OSAHS)是一種常見的與睡眠相關，有呼吸紊亂，伴隨著心臟疾患、動脈粥樣硬化等病變發展的疾病，該病以患者在睡眠過程中反復上呼吸道阻塞伴隨低氧血癥及短暫的覺醒為特征，臨床表現為打鼾、周期性的呼吸暫停、低通氣及白天過度嗜睡。OSAHS是因上呼吸道結構與功能異常，出現睡眠過程中間歇發生低氧，引起氧化應激及局部和全身炎癥反應的增強，誘導相關炎癥蛋白物質的合成，進而導致全身多器官、系統損害的慢性疾病。在世界范圍內，包括發達及發展中國家，該疾病的發病率及病死率均較高，其成人患病率在國外為2%～4%，在國內為3～5%[1]。該疾病可影響代謝綜合征，同時也是誘發嚴重心血管等多種疾病的危險因素，系統性炎癥反應在此類患者出現的并發癥中扮演著重要的角色。現結合文獻闡述一些生物標志物在OSAHS中的表達及意義。

1C反應蛋白

近年來研究表明[2]，炎性因子是介導OSAHS導致全身多系統發生功能障礙的重要原因。在低氧/再氧合過程的再氧合階段，細胞中的氧可急劇增加，可產生大量活性氧基團，促進氧化應激反應，Tauman等[3]提出OSAHS是一種氧化應激性疾病的新概念。C反應蛋白(C reactive protein，CRP)作為非特異性炎癥標志物，是全身炎癥反應的敏感指標，在年齡、體質指數均匹配的正常人與OSAHS患者進行CRP比較，OSAHS 患者的血清CRP增高。文獻報道[4]，在沒有合并高血壓、糖尿病及心臟疾患的阻塞性睡眠暫停患者中，CRP血清水平與OSA的嚴重程度間存在顯著的正相關關系，表明增高的血清CRP在OSAHS患者使用6個月經鼻CPAP治療后可降低。研究還發現[5]，高敏CRP(high sensitive CRP，hs-CRP)表達水平增加參與了OSAHS患者動脈粥樣硬化病變的進程。陳軍和多力坤[6]對29例OSAHS患兒與22例原發性鼾癥患兒血清hs-CRP水平進行檢測比較，發現OSAHS組的hs-CRP明顯高于原發性鼾癥組，且OSAHS組hs-CRP與最低血氧飽和度呈負相關。頸動脈中、內膜厚度是早期動脈粥樣硬化病變進展的有用指標，研究已經報道[7]，OSA與頸動脈中、內膜厚度呈正相關，CRP、白細胞介素(interleukin，IL)6等炎癥標志物與頸動脈內膜中層厚度有相關性。

2腫瘤壞死因子α

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)是Th1細胞來源的促炎性細胞因子，可激活炎性細胞，調節糖與脂質的代謝。李健等[8]研究了60例有鼾聲癥狀的OSAHS兒童與20例正常兒童,發現OSAHS患兒組的血清TNF-α及血管內皮生長因子水平明顯高于單純鼾癥組及正常患兒對照組,差異有統計學意義，但單純鼾癥組與正常對照組間差異無統計學意義，OSAHS患兒在輕度、中度及重度低氧血癥組間差異也無統計學意義，OSAHS患兒組的TNF-α及血管內皮生長因子水平分別與最低氧飽和度、整夜平均氧飽和度指數、低飽和度指數3、總睡眠時間、阻塞性呼吸暫停指數、呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)或體質指數的相關性差異無統計學意義。OSAHS患兒的血清TNF-α及血管內皮生長因子呈增高趨勢。OSAHS患者TNF-α表達的增強是其體內存在炎癥反應的有力證據。Almpanidou 等[9]通過比較220例OSAHS患者及319名正常人的血清標本，從中運用聚合酶鏈反應法在細胞核中提取了TNF-α的基因類型，發現OSAHS患者與正常人之間等位基因分布存在明顯的不同，OSAHS患者的AA、AG基因型明顯高于正常人，GG基因型明顯低于正常人，A和G等位基因在OSAHS患者出現的頻率分別為27.5%和72.5%，正常人出現的頻率分別為17.6% 和82.4%。Yoshikawa等[10]研究進一步發現，TNF-α水平與AHI和體質指數呈正相關，經整夜經鼻持續氣道正壓通氣治療后，TNF-α水平可降低。

3瘦素及脂聯素

近年來，已證實脂肪細胞因子及脂肪細胞特異性分泌的蛋白在粥樣硬化性疾病患者中參與了疾病的進展過程，其中瘦素及脂聯素越來越成為研究和關注的熱點[11]。瘦素在調節體質量方面起重要作用，脂聯素在調節血糖及脂質穩態方面起重要作用，瘦素、脂聯素的基礎水平與肥胖密切相關。研究證實，在OSAHS患者中，OSAHS與瘦素及脂聯素之間有相關性[12]。Tokuda等[13]研究正常人、中度OSAHS、重度OSAHS 患者血清的瘦素、脂聯素水平，發現瘦素與AHI、體質指數及整夜睡眠中血氧飽和度<90%所占的時間比例呈相關性，脂聯素與高密度脂蛋白膽固醇及年齡呈正相關性。以上結果表明，OSAHS患者嚴重程度的加重可誘導血清瘦素水平的增加，但脂聯素可能獨立地調節肥胖、OSAHS的程度及OSAHS患者的血清瘦素水平。經過持續正壓通氣治療后，可降低肥胖OSAHS患者的血清瘦素、脂聯素及非肥胖OSAHS患者的脂聯素水平[12]。

4DJ-1

氧化應激是OSAHS的病理生理改變。DJ-1蛋白是由氧化應激所誘導表達的蛋白，該蛋白既可調節抗氧化基因的表達，也可清除活性氧基團的活性。近年研究報道[14]，其主要在神經變性疾病及腫瘤疾病中表達，在2型糖尿病中對血糖的穩定調節起重要作用。Vavougios等[15]首次通過檢測OSAHS 患者血清DJ-1的水平，表明DJ-1與AHI及ODI之間存在正相關性，且與血清低密度脂蛋白膽固醇有相關性，可作為血清膽固醇穩定性的調節劑。這種具有潛在價值的蛋白(DJ-1)可作為診斷OSAHS，評價其疾病嚴重程度的重要生物標志物。

5單核細胞趨化蛋白1

單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)又稱單核細胞趨化因子,體內和體外實驗均證實了MCP-1對單核細胞具有趨化活性，激活單核細胞和巨噬細胞，使其胞質內Ca2+水平升高，產生超氧陰離子自由基，并釋放溶菌酶，上調單核細胞、巨噬細胞黏附分子(如整合素家族β2組和α4分子)的表達和細胞因子IL-1、IL-6的產生。研究已證實，MCP-1在肥胖及糖尿病的發病機制中起重要作用，在動脈粥樣硬化患者血清中MCP-1呈上調趨勢[16]。在OSAHS患者中，反復呼吸暫停可增加炎性因子的黏附作用，MCP-1作為一種細胞因子可趨使淋巴細胞及單核細胞向炎癥組織遷移，同時促使其黏附在微血管內皮細胞表面[17]，推測OSAHS患者在夜間出現的間歇性低氧血癥，對心肌內皮細胞功能障礙的影響及動脈粥樣硬化危險性的增加可能與MCP-1有關。Ohga等[17]研究表明，與正常組比較，MCP-1水平在OSAHS患者中顯著增高，同時在這些患者中持續使用呼吸道正壓通氣治療后，MCP-1水平可降低。文獻報道[18]，正常組血清中MCP-1水平明顯低于OSAHS患者，且在中度及重度OSAHS 患者中呈明顯遞增改變，MCP-1與AHI有相關性。目前，多導睡眠監測是診斷疾病的首選，但因設備的昂貴及對專業的特殊要求，使多導睡眠監測的應用具有局限性，MPC-1 檢測的便利及價格低廉使其替代多導睡眠監測成為可能，該生物標志物可能成為評估疾病嚴重程度及治療療效的敏感指標[19]。

6巨噬細胞移動抑制因子

巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是近年發現的一種獨特的蛋白質，主要與巨噬細胞活化功能相關，包括巨噬細胞的黏附作用，擴散遷移、吞噬和抑制細胞凋亡的作用。并且MIF與下丘腦-垂體-腎上腺軸密切相關，在調節炎癥反應中起重要作用[20]。現已證實[21]，其MIF與多急、慢性炎癥疾病的發病機制相關。Calandra等[22]首次研究了OSAHS患者與正常健康者24 h血清MIF的變化水平，結果顯示在凌晨4:00時達高峰，OSA患者MIF水平較正常健康者高25%，并且MIF水平與AHI及覺醒指數密切相關，OSAHS患者的MIF水平增高可能與炎癥反應的增強有關。Khalyfa等[23]研究了614例5～8歲OSAHS患兒的MIF水平，發現OSAHS患兒MIF水平也較正常兒童高，通過測試MIF 28個單核苷酸多態性基因，發現等位基因rs1043310在OSAHS患兒呈現低表達，MIF的單核苷酸多態性基因與血清MIF、胰島素、hs-CRP高表達有關，等位基因rs1043310是誘導OSAHS兒童出現心血管危險因素變異的原因。

7細胞間黏附分子1

細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)是一種相對分子質量為76 000～11 400的單鏈糖蛋白，屬免疫球蛋白超家族成員，是一種細胞表面跨膜蛋白抗原，該蛋白在正常生理情況下很少表達或不表達，在缺氧負荷增加的刺激下，通過調節ICAM-1，可增強中性粒細胞與血管內皮細胞之間的黏附性效應。Ohga等[17]研究發現，OSAHS患者血清中ICAM-1與IL-8的表達在使用經鼻持續氣道正壓通氣治療前均明顯高于正常組，ICAM-1與IL-8之間有高度的相關性，ICAM-1與呼吸暫停指數、氧減程度之間也存在明顯的相關性，使用經鼻持續氣道正壓通氣達8個月后ICAM-1及IL-8表達均明顯下降。OSAHS患者夜間睡眠片段化及長期間歇性低氧血癥可導致缺血性反應性充血改變。研究表明，ICAM-1與缺血性反應性充血有關[24]。炎癥是促進動脈粥樣硬化病理過程中的關鍵因素，進而導致各種心臟事件的發生。OSAHS患者是發生心血管事件的獨立高危因素之一，血管內皮細胞功能障礙是發生血管疾患的預測因子，ICAM-1在OSAHS患者中表達的增加，可能與患者夜間長期、反復間歇性的低氧血癥促進血管內皮細胞的損傷有關，同時還可能與該蛋白在促進白細胞從血管向炎癥部位聚集，增加白細胞與血管內皮細胞的黏附所起的介導作用有關[25]。有研究認為，ICAM-1是預測血管內皮細胞出現功能障礙和血管炎癥反應的良好指標[26-27]。

8小結

夜間多導睡眠圖是監測睡眠和覺醒時機體多種生理活動的技術，被廣泛應用于診斷睡眠疾患和警覺性判斷。但該技術耗時、設備條件要求高，需專業技術人員操作和判斷，使其在基層醫療機構中受到一些限制。一些在OSAHS患者血清中表達異常的生物標志物，可對OSAHS患者的診斷、病情評估及臨床療效方法提供參考。同時，在以后的臨床研究中，還需不斷發現新的標志物和上述標志物的應用價值。

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The Expression and Significance of Biomarkers in Patients with Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

GUOwei，ZHANGJi-hua.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,YuxiPeople′sHospital,Yuxi653100,China)

Abstract:Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome is a kind of sleep respiratory disease involving multiple systems and organs,an independent high risk factor of high blood pressure,coronary heart disease,and atherosclerosis.The studies found that oxidative stress,inflammatory reaction caused by chronic,intermittent,repeated hypoxemia are the main pathophysiological changes of the disease.Given limitation of the polysomnography monitoring applications in primary medical institutions,here is to make a review of the expression of some biomarkers in patients with the disease,in order to guide the diagnosis,prognosis and clinical treatment of the disease.

Key words：Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Inflammatory response;Biological marker

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-06-29編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.038

中圖分類號：R562.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4328-03