survivin在肝癌中的臨床應用研究進展

李璐蓉，黃曉丹(綜述)，季國忠(審校)

(南京醫科大學第二附屬醫院消化醫學中心 南京醫科大學消化內鏡研究所，南京 210011)

?

腫瘤醫學

survivin在肝癌中的臨床應用研究進展

李璐蓉△，黃曉丹△(綜述)，季國忠※(審校)

(南京醫科大學第二附屬醫院消化醫學中心 南京醫科大學消化內鏡研究所，南京 210011)

摘要：survivin是凋亡抑制蛋白家族的成員，具有在肝癌組織中高表達的特點。研究發現，survivin 參與肝癌細胞的增殖、凋亡抑制及血管形成，對肝癌的輔助診斷、轉移判斷、預后評估有重要意義。通過多種方法，如反義寡核苷酸技術、RNA干擾技術等特異性地抑制survivin基因的表達可以表現出一定的抗肝癌效應，因此認為以survivin為潛在的基因靶點作為肝癌治療的新思路有較好的應用前景。

關鍵詞：肝癌；survivin；臨床應用

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度極高，且預后較差。據世界衛生組織2008年統計，全球每年新發病748 300 例，死亡695 900例，其中50%以上發生在中國[1]。其發病率位居惡性腫瘤第6位，是腫瘤相關死亡的第2位[2]。survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成員，是迄今發現的最強大的凋亡抑制蛋白，也是唯一既有細胞周期調節作用又能有效阻斷3條凋亡途徑的凋亡抑制蛋白[3]。survivin在肝癌中有一定的組織學分布特點，參與肝癌的發生、發展及轉移，通過多種方法特異性地抑制肝癌細胞中survivin的表達，表現出一定的抗腫瘤作用。因此，survivin可能成為肝癌基因治療的新靶點[4]。現就survivin在肝癌中臨床應用的研究進展予以綜述。

1survivin的結構

survivin基因是1997年由Ambrosini等[5]用效應細胞蛋白酶受體1互補DNA在人類基因組文庫中篩選克隆出來的，其定位于染色體17q25，全長14.7 kb，由3個內含子和4個外顯子組成。survivin基因所編碼的蛋白被證實為凋亡抑制蛋白家族的新成員，含有142個氨基酸，相對分子質量僅為16 500，是凋亡抑制蛋白家族中相對分子質量最小的成員，也是迄今為止最強的凋亡抑制蛋白；與其他凋亡抑制蛋白成員結構不同的是：①其氨基末端僅含有1個保守的桿狀病毒凋亡抑制蛋白重復序列結構，由4個小α螺旋階段包繞1個反向平行的β片層構成，該結構與二聚體形成以及蛋白-蛋白間相互作用有關，如直接作用于效應分子胱天蛋白酶(caspase)從而抑制細胞凋亡[3]；②其羧基末端缺乏鋅指結構，取而代之的是1個由40個氨基酸組成的6.5 nm長的α螺旋結構，該結構可與紡錘體微管結合從而調節細胞分裂[6-7]。

2survivin在肝癌中的表達及臨床意義

survivin廣泛表達于胚胎及胎兒組織，在成年終末分化組織中除子宮和胸腺有不同程度表達外，其他正常組織基本不表達，而在幾乎全部的腫瘤組織中呈高表達[8]。

2.1協助診斷Nassar等[9]運用免疫組織化學技術發現，survivin在肝癌組織、良性肝臟病變、肝臟不典型增生結節、轉移癌中的表達率分別為86.4%、85.7%、100%和94.3%，與人磷脂酰肌醇蛋白聚糖3相比，survivin對肝癌診斷的靈敏度較高、特異度較低。El-Attar等[10]測定了20例健康受試者、20例丙型肝炎病毒感染者和30例丙型肝炎病毒感染合并肝癌患者血清survivin和甲胎蛋白水平，發現survivin用于診斷丙型肝炎病毒感染者肝癌的靈敏度為53.3%、特異度為62.5%、診斷率為58.6%，診斷臨界值為13.7 ng/L，診斷價值較甲胎蛋白小。以上研究提示，單用survivin可能不是一個很好的肝癌標志物。Mamori等[11]對22例早期診斷為肝癌的肝炎患者肝臟活檢組織進行研究發現，survivin在肝癌組織中的平均表達率為62.36%，在肝炎病毒感染組織中的表達率為31.41%，兩者均與血清丙氨酸轉氨酶水平相關，提示血清丙氨酸轉氨酶聯合survivin檢測或許可以協助肝癌的早期診斷。除應用聯合檢測以提高肝癌的診斷率外，survivin基因多態性方面的研究也對輔助肝癌診斷有一定的意義。Hsieh等[12]對中國臺灣地區135例肝癌患者和496例健康者進行了survivin基因5種單核苷酸多態性的研究，結果發現，survivin+9809C/C多態性與肝癌的患病風險相關，其肝癌患病風險是野生型等位基因攜帶者的0.525倍；同時還發現，攜帶+9809 C/C純合子的肝癌患者很少是丙型肝炎病毒感染相關的肝癌。Li等[13]發現，survivin rs8073069、rs9904341和rs1042489基因座位之間存在連鎖不平衡，多因素Logistic回歸分析表明，rs8073069G-rs9904341C-rs1042489T可能為肝癌的保護性單體型。

2.2判斷轉移金亦等[14]對206例肝癌樣本研究發現，在肝癌組織中survivin陽性表達率為78.2%，且與核因子κB表達呈正相關，而在良性肝臟組織中表達率僅為11.7%；其表達與包膜侵襲、門靜脈癌栓、淋巴結轉移和臨床分期有關；提示survivin可能在判斷有無肝癌轉移方面有一定的意義。而Cho等[15]研究發現，survivin蛋白表達水平與survivin基因啟動子甲基化水平呈負相關；而與甲胎蛋白、腫瘤分級、分化程度以及有無血管、淋巴結侵犯無明顯相關性，故認為survivin對判斷肝癌是否轉移無意義。

2.3評估預后Ye等[16]研究發現，55例肝癌樣本中有52.7%的survivin表達陽性，主要定位于細胞質；survivin表達陽性的肝癌患者肝切除術后1年和3年復發率明顯高于survivin 表達陰性的肝癌患者，而1年和3年生存率均顯著低于survivin表達陰性的肝癌患者；提示survivin可能在肝癌的生物學特性中起一定作用并可能是影響預后的一大因素。Yang等[17]對63例術后肝癌標本、10例癌旁組織和10例正常肝組織研究發現，survivin在肝癌中表達率為77.8%；其表達與環加氧酶2表達呈正相關，而在正常肝組織中表達率為0%，其表達與病理分級有關；多因素Cox回歸分析提示，survivin 可以作為肝癌術后患者的獨立預后因素。Cho等[15]對73例肝癌術后標本研究發現，survivin表達陽性率為44%，其中胞核survivin表達陽性率為34%，與胞質survivin相比，胞核survivin表達陽性的肝癌患者復發率較高。由此認為，胞核survivin更有希望成為判斷肝癌預后的標志物。但也有部分學者研究發現，survivin對肝癌預后的評估無明顯意義，Guo等[18]運用免疫組織化學技術研究47例肝癌術后標本發現，survivin在肝癌組織中陽性表達率顯著高于癌旁組織和正常肝臟組織，但與預后無明顯相關；Augello等[19]對80例合并肝硬化的肝癌患者手術標本研究發現，survivin在肝癌組織中高表達，其信使RNA水平與腫瘤分期(pT3、pT4)、腫瘤分級(Ⅲ、Ⅳ)以及血管侵犯相關，而與患者總生存期無明顯相關性。

3應用前景

研究發現，survivin在肝癌細胞中特異性高表達，與肝癌細胞增殖、凋亡抵抗、血管形成和耐藥性有關，因此，特異性地抑制肝癌細胞中survivin的表達可能是治療肝癌的新途徑[20]。

3.1反義寡核苷酸技術反義寡核苷酸是人工合成的與目標信使RNA堿基互補配對的單鏈DNA或RNA(一般8～50個核苷酸長度)，其可特異性地與目標信使RNA結合從而抑制或封閉特定基因的表達[21]。Sun等[22]設計的survivin反義寡核苷酸(5′-ACCCATGCCGCCGCCGCCAC-3′)在體內外實驗中可以劑量依賴性地下調survivin 信使RNA和蛋白水平，抑制人肝癌細胞生長，激活caspase-3相關的凋亡信號通路，并第1次在裸鼠原位移植性肝癌模型中靜脈全身應用而發揮其抗腫瘤能力；隨后又運用全基因尋靶技術篩選出A7、A10等有效的survivin反義寡核苷酸[23]。survivin反義寡核苷酸不僅可以促進肝癌細胞凋亡，還能提高某些抗腫瘤藥物對肝癌的治療作用。吳風云等[24]發現，聚乙烯亞胺攜帶survivin反義寡核苷酸可以抑制人肝癌細胞系的增殖和克隆形成，并抑制肝癌腋下移植瘤小鼠的腫瘤生長，延長其生存時間，且可增加其對氟尿嘧啶的化療敏感性。

3.2RNA干擾技術RNA干擾是利用與靶基因同源的雙鏈RNA在細胞內被特異性地降解為小干擾RNA(small interfering ribonucleic acid，siRNA)而觸發的轉錄后基因沉默技術。Cheng等[25]構建的survivin RNA干擾真核表達載體轉染人肝癌細胞系，可使G2/M期細胞減少、凋亡指數提高15.6%。Zhang等[26]成功構建了腺病毒介導的survivin短發夾RNA轉染體系，其可導致人肝癌細胞生長抑制、G1期阻滯、有絲分裂障礙并促進凋亡，安全、有效地抑制人肝癌細胞的致瘤性并延長裸鼠生存期。Wu等[27]構建了一種RGD序列修飾的磁共振成像可見的非病毒納米載體轉運survivin siRNA(RGD-PEG-g-PEI-SPION/siRNA)，其可有效靶向轉運survivin siRNA至人肝癌細胞系，從而下調survivin 信使RNA和蛋白的表達，抑制其增殖，并通過上調活化型caspase-3促進其凋亡，這為肝癌的靶向治療和磁共振成像定位提供了新的技術平臺。上述結果表明，通過RNA干擾技術下調survivin 信使RNA和蛋白的表達，可以明顯抑制肝癌細胞的增殖并促進其凋亡。另外，survivin RNA干擾還可以增加肝癌細胞對某些化療藥物的敏感性。研究表明，順鉑化療后磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路介導的survivin表達上調、凋亡減少可能與臨床常見的肝癌對順鉑的耐受有關，而利用特異性的survivin siRNA在體內外均可增強肝癌對順鉑的化療敏感性[28-29]。Song等[30]發現，特異性的survivin siRNA可以抑制survivin基因表達、逆轉阿霉素耐藥的人肝癌細胞系對阿霉素的耐藥性，并下調肺耐藥相關蛋白的表達，提示survivin siRNA可能是通過抑制肺耐藥相關蛋白表達來增強肝癌細胞的化療敏感性。Hung等[31]觀察發現，survivin siRNA可以提高人肝癌細胞系對吉西他濱的治療敏感性，這可能是通過調節葡萄糖調節蛋白78介導的內質網應激完成的。

3.3自殺基因療法自殺基因療法是指通過向靶細胞中導入治療基因從而發揮抗腫瘤效應。survivin在癌組織中的轉錄活性增高，提示survivin啟動子有癌癥特異性的轉錄調節作用。Ahn等[32]構建了原位肝癌大鼠模型，通過尾靜脈腺病毒轉運的survivin啟動子調控的腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體基因轉錄擴增體系，可以靶向定位肝癌細胞，表達相關治療基因，而避免了對正常肝細胞的影響；Kim等[33]發現，瘤內注射此體系較靜脈注射應用療效更佳。Xu等[34]構建了survivin 啟動子調控去除E1A基因(924～947 bp)和E1B基因的腺病毒轉運甲胎蛋白啟動子調控的肝癌抑制基因1表達組件；體內外實驗證明其可特異、安全、有效地抑制人肝癌細胞系生長，其機制可能是腺病毒復制引起的肝癌細胞裂解以及誘導caspase-9/caspase-3相關的線粒體凋亡途徑。Wang等[35]構建了包含survivin啟動子和白樹毒素基因的重組質粒-pSur-Gel， 其可有效、特異、安全地抑制肝癌生長，這可能是通過誘導細胞凋亡和細胞壞死作用的結果。Zhang等[36]通過一系列體內外實驗發現，131I-美妥昔單抗可以靶向肝癌細胞進行放射治療，同時還能促進高度保守的堿基重復序列CC(A/T) 6GG修飾的survivin啟動子調控的含人硫酸酯酶1基因的溶瘤腺病毒體系腺病毒的復制、人硫酸酯酶1的表達，從而促進肝癌細胞凋亡，為聯合溶瘤療法、基因治療和放射免疫療法治療肝癌揭開了新篇章。

3.4核糖酶技術Fei等[37]設計了4種抗survivin 信使RNA錘頭狀核酶(R1、R2、R3、R4)，其可在特異位點裂解survivin 信使RNA，下調人肝癌細胞系survivin 信使RNA和蛋白水平、誘導有絲分裂障礙和caspase-3依賴的細胞凋亡，其有效性為R3>R1>R4>R2，而串聯核酶R134比任何單核酶更有效；在進一步的肝癌異種移植小鼠模型中，相應的核酶/腺病毒展現了與細胞實驗一致的抑制腫瘤生長能力，提示腺病毒轉運R134體系有望成為肝癌新的基因治療方法。

3.5突變體Zhang等[38]通過多腺苷二磷酸核糖聚合酶活性測定、熒光素酶實驗及流式細胞技術發現，survivin顯性負性突變體T34A、C84A可誘導人肝癌細胞系凋亡，而survivin雙點突變體TC34.82AA展現出了更強大的促凋亡作用。

3.6小分子拮抗劑Park等[39]用人肝癌細胞系構建裸鼠荷瘤模型，予小分子拮抗劑M4N靜脈或經口全身給藥可安全有效地抑制肝癌生長；進一步研究發現，其機制可能是細胞分裂周期基因2、survivin 信使RNA及蛋白水平減少介導的細胞周期阻滯和細胞凋亡。

3.7免疫治療Shen等[40]設計了一種人白細胞抗原A2限制性點突變型腫瘤相關性抗原survivin表位九肽Sur79L2，在體外刺激人白細胞抗原A2陽性肝癌患者腹水中的腫瘤相關性淋巴細胞，其中提取出的CD8+細胞毒性T細胞可以交叉識別并通過產生顆粒酶B裂解表達野生型survivin抗原的靶肝癌細胞系。以上實驗結果表明，研制以Sur79L2為基礎的瘤苗或許可以成為治療survivin陽性肝癌的新方向。

4小結

survivin作為一種新型的凋亡抑制蛋白，自發現以來便備受矚目。初步的研究已揭示，survivin與多種惡性腫瘤的發生、發展及預后密切相關。可以肯定的是，survivin的高表達與肝癌的診斷、轉移及預后存在某種聯系，但具體的分子機制仍有待進一步研究。作為治療肝癌潛在的基因靶點，通過RNA干擾等新技術，沉默survivin基因可以安全、有效、特異地殺死肝癌細胞，為臨床治療肝癌提供新的方法。

參考文獻

[1]Jemal A,Bray F,Center MM,etal.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011,61(2):69-90.

[2]Wong RJ,Cheung R,Ahmed A.Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly growing indication for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma in the U.S[J].Hepatology，2014，59(6)：2188-2195.

[3]Riedl SJ,Renatus M,Schwarzenbacher R,etal.Structural basis for the inhibition of caspase-3 by XIAP[J].Cell，2001,104(5):791-800.

[4]Li G,Chang H,Zhai YP,etal.Targeted silencing of inhibitors of apoptosis proteins with siRNAs:a potential anti-cancer strategy for hepatocellular carcinoma[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(9):4943-4952.

[5]Ambrosini G,Adida C,Altieri DC.A novel anti-apoptosis gene,survivin,expressed in cancer and lymphoma[J].Nat Med，1997,3(8):917-921.

[6]Chantalat L,Skoufias DA,Kleman JP,etal.Crystal structure of human survivin reveals a bow tie-shaped dimer with two unusual alpha-helical extensions[J].Mol Cell，2000,6(1):183-189.

[7]Verdecia MA,Huang H,Dutil E,etal.Structure of the human anti-apoptotic protein survivin reveals a dimeric arrangement[J].Nat Struct Biol，2000,7(7):602-608.

[8]Altieri DC.Survivin,cancer networks and pathway-directed drug discovery[J].Nat Rev Cancer， 2008,8(1):61-70.

[9]Nassar A,Cohen C,Siddiqui MT.Utility of glypican-3 and survivin in differentiating hepatocellular carcinoma from benign and preneoplastic hepatic lesions and metastatic carcinomas in liver fine-needle aspiration biopsies[J].Diagn Cytopathol，2009,37(9):629-635.

[10]El-Attar HA,Kandil MH,El-Kerm YM,etal.Comparison of serum survivin and alpha fetoprotein in Egyptian patients with hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C viral infection[J].Asian Pac J Cancer Prev，2010,11(4):897-903.

[11]Mamori S,Matsushima M,Matsuura T,etal.Survivin is expressed in early hepatocellular carcinoma and surrounding hepatitis tissue[J].Mol Med Rep，2009,2(6):911-915.

[12]Hsieh YS,Tsai CM,Yeh CB,etal.Survivin T9809C,an SNP located in 3′-UTR,displays a correlation with the risk and clinicopathological development of hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg Oncol，2012,19 Suppl 3:S625-633.

[13]Li Y,Wang J,Jiang F,etal.Association of polymorphisms in survivin gene with the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese han population:a case control study[J].BMC Med Genet，2012,13:1.

[14]金亦,邵春奎,唐錄英,等.肝細胞癌中Survivin與NF-кB蛋白的表達及其臨床意義[J].中華醫學雜志，2011,91(36):2542-2545.

[15]Cho S,Lee JH,Cho SB,etal.Epigenetic methylation and expression of caspase 8 and survivin in hepatocellular carcinoma[J].Pathol Int，2010,60(3):203-211.

[16]Ye CP,Qiu CZ,Huang ZX,etal.Relationship between survivin expression and recurrence,and prognosis in hepatocellular carci-noma[J].World J Gastroenterol，2007，13(46):6264-6268.

[17]Yang Y,Zhu J,Gou H,etal.Clinical significance of Cox-2,Survivin and Bcl-2 expression in hepatocellular carcinoma(HCC)[J].Med Oncol，2011，28(3):796-803.

[18]Guo H,Nan K,Hu T,etal.Prognostic significance of co-expression of nm23 and p57 protein in hepatocellular carcinoma[J].Hepatol Res，2010，40(11):1107-1116.

[19]Augello C,Caruso L,Maggioni M,etal.Inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) expression and their prognostic significance in hepatocellular carcinoma[J].BMC Cancer，2009,9:125.

[20]Shen J,Sun H,Meng Q,etal.Simultaneous inhibition of tumor growth and angiogenesis for resistant hepatocellular carcinoma by co-delivery of sorafenib and survivin small hairpin RNA[J].Mol Pharm,2014,11(10):3342-3351.

[21]Joy TR.Novel therapeutic agents for lowering low density lipoprotein cholesterol[J].Pharmacol Ther，2012，135(1):31-43.

[22]Sun Y,Lin R,Dai J,etal.Suppression of tumor growth using antisense oligonucleotide against survivin in an orthotopic transplant model of human hepatocellular carcinoma in nude mice[J].Oligonucleotides，2006,16(4):365-374.

[23]Sun Y,Duan M,Lin R,etal.A novel integrated strategy (full length gene targeting) for mRNA accessible site tagging combined with microarray hybridization/RNase H cleavage to screen effective antisense oligonucleotides[J].Mol Vis，2006,12:1364-1371.

[24]吳風云，黃光勝，蔣建偉，等.生存素反義核酸抑制肝癌細胞增殖及對5-FU的增敏作用[J].南方醫科大學學報， 2009,29(11):2251-2254.

[25]Cheng SQ,Wang WL,Yan W,etal.Knockdown of survivin gene expression by RNAi induces apoptosis in human hepatocellular carcinoma cell line SMMC-7721[J].World J Gastroenterol，2005,11(5):756-759.

[26]Zhang R,Ma L,Zheng M,etal.Survivin knockdown by short hairpin RNA abrogates the growth of human hepatocellular carcinoma xenografts in nude mice[J].Cancer Gene Ther，2010,17(4):275-288.

[27]Wu C,Gong F,Pang P,etal.An RGD-modified MRI-visible polymeric vector for targeted siRNA delivery to hepatocellular carcinoma in nude mice[J].PLoS One，2013,8(6):e66416.

[28]Asechi H,Hatano E,Nitta T,etal.Resistance to cisplatin-induced apoptosis via PI3K-dependent survivin expression in a rat hepatoma cell line[J].Int J Oncol，2010,37(1):89-96.

[29]Liu W,Zhu F,Jiang Y,etal.siRNA targeting survivin inhibits the growth and enhances the chemosensitivity of hepatocellular carcinoma cells[J].Oncol Rep，2013,29(3):1183-1188.

[30]Song X,Wang JB,Yin DL,etal.Down-regulation of lung resistance related protein by RNA interference targeting survivin induces the reversal of chemoresistances in hepatocellular carcinoma[J].Chin Med J(Engl)，2009,122(21):2636-2642.

[31]Hung CS,Lin SF,Liu HH,etal.Survivin-mediated therapeutic efficacy of gemcitabine through glucose-regulated protein 78 in hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg Oncol，2012,19(8):2744-2752.

[32]Ahn BC,Ronald JA,Kim YI,etal.Potent,tumor-specific gene expression in an orthotopic hepatoma rat model using a Survivin-targeted,amplifiable adenoviral vector[J].Gene Ther，2011,18(6):606-612.

[33]Kim YI,Ahn BC,Ronald JA,etal.Intratumoral versus intravenous gene therapy using a transcriptionally targeted viral vector in an orthotopic hepatocellular carcinoma rat model[J].J Vasc Interv Radiol，2012,23(5):704-711.

[34]Xu HN,Huang WD,Cai Y,etal.HCCS1-armed,quadruple-regulated oncolytic adenovirus specific for liver cancer as a cancer targeting gene-viro-therapy strategy[J].Mol Cancer，2011,10:133.

[35]Wang Z,Zhou X,Li J,etal.Suppression of hepatoma tumor growth by systemic administration of the phytotoxin gelonin driven by the survivin promoter[J].Neoplasma，2013，60(5):469-479.

[36]Zhang Y,Fang L,Zhang Q,etal.An oncolytic adenovirus regulated by a radiation-inducible promoter selectively mediates hSulf-1 gene expression and mutually reinforces antitumor activity of I131-metuximab in hepatocellular carcinoma[J].Mol Oncol，2013,7(3):346-358.

[37]Fei Q,Zhang H,Fu L,etal.Experimental cancer gene therapy by multiple anti-survivin hammerhead ribozymes[J].Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai)，2008,40(6):466-477.

[38]Zhang R,Wang T,Li KN,etal.A survivin double point mutant has potent inhibitory effect on the growth of hepatocellular cancer cells[J].Cancer Biol Ther，2008,7(4):547-554.

[39]Park R,Chang CC,Liang YC,etal.Systemic treatment with tetra-O-methyl nordihydroguaiaretic acid suppresses the growth of human xenograft tumors[J].Clin Cancer Res，2005,11(12):4601-4609.

[40]Shen H,Shao HW,Chen XH,etal.Identification of a novel HLA-A2-restricted mutated Survivin epitope and induction of specific anti-HCC CTLs that could effectively cross-recognize wild-type Survivin antigen[J].Cancer Immunol Immunother，2013,62(2):393-403.

Research Advances in Clinical Application of Survivin in Hepatocellular CarcinomaLILu-rong,HUANGXiao-dan，JIGuo-zhong.(InstituteofDigestiveEndoscopyandMedicalCenterforDigestiveDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210011，China)

Abstract:Survivin is a member of the inhibitor of apoptosis,upregulated in hepatocellular carcinoma,and it is of great importance to assisted diagnosis,metastasis judgment and prognosis of hepatocellular carcinoma.It is shown to be involved in proliferation,apoptosis inhibition and angiogenesis.Multiple methods,such as antisense oligonucleotide and RNA interference technology can specifically inhibit the expression of surviving,thus presents certain anti-hepatoma effect,and is attracting considerable attention as a potential target for hepatocellular carcinoma therapies.

Key words：Hepatocellular carcinoma; Survivin; Clinical application

收稿日期：2014-04-03修回日期：2015-02-11編輯：鄭雪

基金項目：江蘇省衛生廳青年科研課題(Q201301)；江蘇省教育廳高校自然科學研究項目(12KJD320001)；南京市科技局重點項目(201104029)；南京市醫學科技發展計劃青年項目(QYK11227)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.021

中圖分類號：R735.7

文獻標識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)14-2549-04