肝活檢在肝病患者中的應用

陶　森(綜述)，郭　卉(審校)

(天津中醫藥大學第一附屬醫院肝膽科，天津 300193)

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肝活檢在肝病患者中的應用

陶森※(綜述)，郭卉(審校)

(天津中醫藥大學第一附屬醫院肝膽科，天津 300193)

摘要：肝組織活檢是對各種肝臟疾病的性質判定及嚴重程度評估的金標準。近年來肝活檢術在肝病患者診治中有較為廣泛的應用，相關研究報道頗多，表明其對肝損害病因判定、占位性病變性質判定等諸多方面有重要意義，對于慢性乙型肝炎病毒感染者，從攜帶者到早期肝硬化的診斷以及慢性乙型肝炎療效的判定有重要作用。該文將介紹肝組織活檢的方法與安全性以及肝損害病因判定，重點介紹肝組織活檢在慢性乙型肝炎病毒感染者中的應用。

關鍵詞：慢性乙型肝炎；肝活檢；病理檢查

肝組織活檢是對各種肝臟疾病的性質判定及嚴重程度進行評估的最終及特異性手段，隨著肝穿刺方法的改進肝組織活檢得到越來越多的應用。多種病因可致肝臟損傷，以急慢性病毒性肝炎最為常見。我國乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染率達7.18%[1]。除常見的病毒型肝炎外，不明原因肝損害及占位性病變的病例也不少見，在臨床及理化指標不能明確診斷的情況下，肝臟穿刺組織病理檢查成為必要手段之一，有助于不明原因肝損害患者明確病因，為確定治療方案、減少復發提供有力依據。現就近年來我國肝臟穿刺活檢術的臨床應用綜述如下。

1肝臟穿刺的方法與安全性

肝臟活體穿刺是有創的檢查方法，經歷了負壓法穿刺、自動切割法穿刺兩個階段，前者價格低廉，可以取出較長肝組織，缺點是對操作者的經驗及患者本身的要求較高，肥胖患者、肝縮小一次成功相對下降，肝硬化患者往往不能取到滿意組織，且不能定位穿刺；后者價格較高，需使用一次性活檢針或活檢槍，對操作者要求較低，創傷更小，能精準定位穿刺，取到可疑病變組織，此外，還可有效地避免交叉感染。兩種方法各有優缺點，要根據患者具體情況和術者習慣而定[2]。肝穿刺活檢從體表叩診盲穿到B超半定位到B超或CT引導下定位穿刺，后者可視性穿刺，避免了誤穿膽囊、大血管，減少了穿刺并發癥的發生。李春娜等[3]為345例B超引導下經皮肝穿刺病理活檢過程全部成功，均未發生嚴重并發癥。于紅[4]總結超聲引導一經皮經肝穿術后護理觀察，130例乙型肝炎表面抗原陽性的患者無一例并發癥發生。張瑤等[5]總結2522例經皮肝穿刺活檢患者的安全性，其中發生出血22例(0.87%)，大出血2例(0.08%)，主要發生在重癥患者，經對癥治療后均好轉。建議對肝臟增大、重度黃疸、長期淤膽患者肝臟穿刺應謹慎。

2不明原因的肝損害的病因判定

原因不明的肝損害，尤其是反復發作，肝損害較重的患者，是臨床醫師棘手的問題之一，肝穿刺活體病理檢查是解決此類患者病因診斷的有效手段之一。大部分患者由此可明確診斷，對疾病指導治療、控制進展及復發有重要意義。郭卉等[6]通過對95例疑難性肝病患者肝臟病理學特點進行分析，確診46例，占48.42%；其中通過病理直接確診26例，結合檢查與治療確診20例。高度懷疑17例(17.89%)，仍未明確診斷者32例(33.69%)。確診疾病的前3位為：先天性非溶血性黃疸、自身免疫性肝病、淤膽型肝炎。其他有肝糖原累積癥、肝淀粉樣變、脂肪肝等。賴葦等[7]對11例肝功能異常、原因不明的患者進行超聲引導下肝穿刺活檢，均得到確診，其中自身免疫性肝病4例，乙型肝炎1例，脂肪肝2例，肝癌、肝淀粉樣變、血色病、先天性肝囊腫各1例。藥物性肝炎是不明原因肝損害的常見病因之一，尤其是沒有服用典型肝毒性藥物時，診斷尤為困難。劉暉等[8]總結128例藥物性肝炎患者病理特點并與急性乙型肝炎進行比較，結果顯示，藥物性肝炎以年長女性多見，組織學表現為肝實質損傷更嚴重，肝組織內嗜酸粒細胞數量增多。王欣欣等[9]觀察伴有自身抗體陽性的藥物性肝炎的組織學特點，急性與慢性藥物性肝炎患者比較僅血清球蛋白水平差異有統計學意義。自身抗體最常出現的是抗核抗體、抗平滑肌抗體和抗線粒體抗體。急性藥物性患者肝活檢病理主要表現為肝細胞損傷型和膽管損傷型兩種形式，慢性藥物性肝炎患者主要表現為混合型。

3自身免疫性肝病

隨著肝病專業醫師對自身免疫性肝病的認識增加，自身免疫性肝病的確診率逐漸增加，最常見的有自身免疫性肝炎，原發性膽汁性肝硬化和硬化性膽管炎，此3種疾病各具特點，又可重疊存在，治療原則不盡相同。在特異性自身抗體陰性時，給此類疾病的確診帶來困惑。在不明原因的肝損害的病因判定時，通過肝穿刺活檢確診本病均有報道[5-6]。磨慶福等[10]對47例女性原發性膽汁性肝硬化患者均行肝穿刺活檢，組織病理學均符合原發性膽汁性肝硬化組織學特點，其中Ⅰ期9例(19.1%)，Ⅱ期13例(27.7%)，Ⅲ期10例(21.3%)，Ⅳ期 15例(31.9%)，既明確了診斷，又確定了病程分期，有利于治療的確定及判斷預后。趙雩卿等[11]通過肝穿刺活檢確診自身免疫性肝炎-原發性膽汁性肝硬化重疊綜合征，臨床表現缺乏特異性，肝臟酶學指標及免疫球蛋白IgM、IgG 均明顯升高，肝穿刺病理不完全等同于典型的自身免疫性肝炎或者原發性膽汁性肝硬化，而更像是兩種疾病的同時疊加，治療上傾向以熊去氧膽酸與糖皮質激素或免疫抑制劑聯合用藥。

4肝臟實質性占位性病變性質的確定

對于肝臟實質性占位性病變性質的確定，也有明確的意義。肝臟實體占位性病變，多見于肝硬化結節、肝癌等不同病因，但兩者的治療方法及預后截然不同。一些少見非肝細胞性腫瘤，血清腫瘤標志物常為陰性，增強CT無肝癌表現的患者，肝穿刺活體病理檢查更是不可或缺的方法。在原因不明的肝損傷患者中，通過肝穿刺活檢，均有肝惡性腫瘤個案的報道[6-7]，張貴志等[12]報道肝臟原發性惡性黑色素瘤1例，經過活檢確診。徐海峰等[13]報道8例肝臟原發淋巴瘤，臨床表現不典型，影像學檢查提示肝內多發占位，骨髓及外周血均未提示淋巴瘤，3例經皮肝穿刺活檢確診，5例手術活檢確診。龍文等[14]對76例肝內占位性病變患者進行穿刺活檢，結果為原發性肝癌61例，轉移性肝癌9例，肝硬化結節1例，肝膿腫4例，肝血管瘤1例。

5肝穿刺活體病理檢查在慢性乙型肝炎病毒感染者中的應用

5.1慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)病毒攜帶者在我國，CHB病毒攜帶者患者眾多，普遍進行抗病毒治療面臨效果不佳及加重患者經濟負擔等諸多問題。肝穿刺病理檢查可篩選出需要進行長期抗病毒治療的患者群。高杲等[15]對73例CHB病毒攜帶者肝組織病理結果進行分析，結果炎癥活動度G235例(47.94%)，G36例(8.22%)，G41例(1.37%)，超過半數患者需要進行抗病毒治療。呂勇等[16]對117例CHB病毒攜帶者肝組織病理與臨床特征關系進行分析，結果35.7%的患者肝臟炎癥活動度G≥2，需要進行抗病毒治療。朱海超等[17]對138例肝功能正常的CHB病毒感染者進行肝穿刺活檢，發現23.9%的患者G≥2。通過肝穿刺活檢術可篩選出需要治療的患者，有利于提高治療有效率，節約醫療資源，減輕患者及社會負擔。

5.2CHB

5.2.1CHB患者病理診斷和臨床診斷臨床分度和病理診斷分期兩者符合率較低。劉清華[18]臨床診斷為CHB的患者240例，根據其病變程度進行分度，將其與病理學檢驗結果進行對比發現CHB輕度(G1～2，S0～2)符合率為49.38%，中度(G3，S3)符合率為53.33%，重度(G4，S4)符合率為50.00%，早期肝硬化符合率為80.00%，符合率較底。陶黎[19]對臨床診斷為CHB的80例患者進行臨床與病理對比，發現輕中度慢性肝炎兩者一致性較低，而在重型肝炎、肝硬化患者中呈高度一致。CHB的臨床診斷與病理診斷并不完全一致，甚至病理診斷往往重于臨床診斷，而肝硬化早期也依賴于穿刺活檢發現及確診。

5.2.2肝臟病理與血清纖維化指標目前評價肝臟纖維化的常用血清學指標主要有透明質酸、Ⅲ型前膠原蛋白、Ⅳ型膠原蛋白、層粘連蛋白。王翀奎等[20]觀察114例CHB患者肝組織病理改變與血清纖維化指標的關系，結果顯示，透明質酸在各纖維化分期的表達水平均隨著肝纖維化分期的逐漸升高而升高，與肝纖維化呈正相關，而Ⅲ型前膠原蛋白、Ⅳ型膠原蛋白無明顯相關性。肝硬化時這幾種血清纖維化指標與肝組織病理有較好的相關性，高錦孝等[21]對50例乙型肝炎肝硬化患者進行比較分析，發現此類患者以透明質酸、Ⅳ型膠原蛋白、層粘連蛋白升高為主，而Ⅲ型前膠原蛋白、Ⅳ型膠原蛋白可在肝纖維化早期進程中升高，是反映肝纖維化進展的良好指標。

5.2.3肝臟病理與血清HBV DNA血清HBV DNA的水平是判斷CHB患者HBV是否復制活躍的指標，CHB患者是否需要抗病毒治療的主要依據之一。其水平的高低與肝組織病理變化嚴重程度并不一致。陸長春和丁敏俠[22]對273例CHB病毒感染者肝活檢病理與HBV DNA定量的關系進行分析，在輕度患者中血清HBV DNA載量較高，而在重度患者中血清HBV DNA載量反而下降，表明HBV DNA載量不能反映肝組織病變的嚴重程度。導致這一結果的原因考慮與機體免疫狀態相關。郭梅梅等[23]觀察125例CHB肝穿活檢病理組織特征和HBV DNA水平變化，結果顯示，隨著肝組織炎癥活動度和肝纖維化程度的增高，HBV DNA水平各組間比較差異無統計學意義。慢性CHB血清HBV DNA水平和e抗原的狀態與其肝組織炎癥和纖維化程度無相關性，僅是評價HBV復制能力的重要指標。

5.2.4肝臟病理與祖國醫學探討CHB患者中醫證型與肝組織病理的相關性，有助于臨床辨證論治的研究，發揮中醫藥在CHB、肝硬化中的優勢。張國良等[24]對260例CHB患者進行中醫辨證分型與肝組織病理分級、分期的關系分析，結果提示，隨著肝組織損逐步加重，中醫辨證依次為肝郁脾虛、濕熱中阻、肝腎陰虛型、脾腎陽虛和瘀血阻絡。中醫藥在肝病領域，以抗肝纖維化占據優勢，研究目前尚有不足，但因其安全性高和療效優勢，是全世界抗肝纖維化臨床藥物的僅存碩果[25]。

6肝臟病理檢查與藥物療效判定

肝臟病理檢查是肝臟檢查中的金標準，在科研、新藥療效判定中占據不可替代的地位。如核苷類抗乙型肝炎藥品國內4期臨床試驗均有肝臟病理檢查為評判標準，我科曾參加的973課題肝硬化虛損生積的病因學研究、十一五重大傳染病CHB課題均涉及肝臟組織檢查為評判標準等[26]。熱沙來提·牙合甫等[27]評價安絡化纖丸及恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化中使用肝臟病理檢查為評判標準。顏華東等[28]對80例e抗原陽性CHB患者治療前均行肝穿刺術，治療結束后分析結果顯示，e抗原轉換率隨著炎癥活動度的升高而增加，呈正相關，治療前組織學檢查結果為患者是否使用聚乙二醇干擾素提供預測。然而，目前病理報告結果多采用G/S分期，分為0～4五期，評價體系過于粗糙，滕曉英等[29]建議細化分期，將每一分期分為輕、中、重三期(如S1a、S1b、S1c)，細化之分期標準是對纖維化各期標準的進一步細化，有助于藥物療效的評定，具有更好的敏感性，值得在日常工作或者藥物療效評定中進一步推廣和應用。

7肝臟病理檢查與肝移植術

肝活檢也用于肝移植患者，肝活檢在供肝的選擇、明確術后肝功能異常原因及治療確定方案中都有重要作用。研究發現，在供體肝臟中，肝竇內皮細胞損傷是觀察缺血/再灌注損傷的重要指標，其與肝移植術是否成功呈正相關。肝移植術前供肝活檢及術后肝活檢的對比觀察具有十分重要的診斷價值。肝移植后肝活檢可明確肝功能異常的病因，提高診斷的準確性[30]。

8小結

肝穿刺病理檢查以經皮穿刺最為常用，穿刺方法的改進提高了準確性及安全性，得到越來也多醫師重視及患者認可。但穿刺方法的選擇還應根據患者的具體情況而定，不應盲目地增加患者的經濟負擔。肝病者進行肝穿刺病理檢查，有助于明確診斷、判斷疾病的嚴重程度，為制訂治療方案及療效判定提供有力依據。雖然無創肝纖維化診斷儀等無創檢測技術在近年得到較為廣泛的使用，但由于其局限性，肝穿刺活檢仍占有不可替代的重要地位。

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The Application of Liver Biopsy Pathologic Examination in Patients with Liver DiseaseTAOSen,GUOHui.(DepartmentofHepatology，theFirstHospitalAffiliatedtoTianjinCollegeofTCM,Tianjin300193，China)

Abstract:Liver biopsy is the golden standard which has been used in evaluating the nature and severity of various liver diseases.In recent years,liver biopsy has been applied to diagnose and evaluate liver disease patients′ response.Many correlational studies have been repeated.Liver biopsy has been thought as an important way to judge the pathogen of liver injury and the property of space-occupying lesions.In chronic hepatitis B virus(HBV) infected population,liver biopsy has been put into use in many cases which the HBV carriers and early stage of cirrhosis are diagnosed.Here is to introduce the method and safety of liver biopsy,the judgment of etiology of liver injury,with liver biopsy application in chronic HBV infected population as the focus.

Key words：Chronic hepatitis B; Liver biopsy; Pathological examination

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-30編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.035

中圖分類號：R575

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2590-04