質子泵抑制劑聯合氯吡格雷治療心血管疾病的安全性研究進展

游達禮(綜述)，胡善友(審校)

(上海市嘉定區中心醫院急診內科，上海201800)

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質子泵抑制劑聯合氯吡格雷治療心血管疾病的安全性研究進展

游達禮(綜述)，胡善友※(審校)

(上海市嘉定區中心醫院急診內科，上海201800)

摘要：心血管疾病的發病率呈現逐年上升的趨勢，對人們的健康構成嚴重的威脅。目前質子泵抑制劑聯合氯吡格雷預防與治療心血管疾病是臨床上常用的方案。質子泵抑制劑與氯吡格雷均經肝臟酶代謝，聯合應用時，質子泵抑制劑可能會與氯吡格雷發生相互作用，影響氯吡格雷的藥物代謝與藥效特征，甚至可能會增加心血管事件的發生率。該文從氯吡格雷的藥物代謝、臨床療效、臨床評價等方面，依據現有研究文獻，對質子泵抑制劑聯合氯吡格雷治療心血管疾病的安全性進行評價。

關鍵詞：心血管疾病；質子泵抑制劑；氯吡格雷；安全性

隨著經濟和社會的發展，心血管疾病已經成為威脅人類健康的危險因素之一，在中國的發病率居首位。心血管疾病是一種循環系統疾病，主要累及器官包括心臟、血管(動脈、靜脈、微血管)，其致死率和病死率均較高。研究表明，血小板活化功能的異常是心血管疾病發生的直接原因[1]。臨床上主要應用氯吡格雷抑制血小板的活化與聚集，防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發癥[2]。但是氯吡格雷易引起消化道出血，所以臨床采用質子泵抑制劑聯合氯吡格雷預防心血管疾病的發生。然而應用質子泵抑制劑的同時可能減弱氯吡格雷的功效，增加心血管不良事件[3]。目前，關于質子泵抑制劑聯合氯吡格雷預防心血管疾病的安全性尚存在爭議，現就近些年來兩藥聯合應用的相關文獻進行綜述。

1氯吡格雷的臨床價值

心血管疾病的危險因素主要是動脈斑塊的不穩定性，炎性因子、微小病灶的誘導，引起血小板的活化，加速機體的凝血過程。氯吡格雷是目前臨床應用比較廣泛的抗血小板藥物，它屬于腺苷二磷酸受體阻斷劑，其能夠抑制血小板受體的結合及繼發的腺苷二磷酸介導的糖蛋白Ⅲb/Ⅲa復合物的激活[4]。此外，氯吡格雷還能通過阻斷因釋放腺苷二磷酸而引起的血小板活化的擴增，抑制其他激動劑誘導的血小板聚集[5]。臨床研究表明，氯吡格雷抑制血小板的黏附、聚集、釋放的活性較強，可顯著降低心血管事件(包括心肌梗死、缺血性卒中等)的發生率，臨床應用廣泛。

2質子泵抑制劑聯合氯吡格雷的臨床應用

隨著人們對氯吡格雷在心血管疾病方面應用的不斷深入研究，發現其能夠增加消化道出血的危險事件。關于氯吡格雷增加消化道損傷的機制目前沒有統一的定論，可能是氯吡格雷在抑制血小板聚集同時，也能抑制血管內皮生長因子在體內的釋放，干擾胃腸道黏膜，使其功能受損，增加了消化道潰瘍甚至出血的危險[6]。質子泵抑制劑是H+/K+-ATP酶抑制劑，通過高效快速地抑制胃酸分泌和清除幽門螺桿菌達到快速治愈潰瘍，同時，調節pH升高，使血小板在出血部位聚集，達到止血的目的[7]。因此，臨床醫師常推薦質子泵抑制劑與氯吡格雷聯合用。鄺潔云等[8]的觀察結果顯示，相比于單獨使用氯吡格雷，氯吡格雷與質子泵抑制劑聯合應用能夠顯著降低心血管疾病患者的消化道出血的發生率，尤其適用于老年患者或者有胃腸道病變患者。

3質子泵抑制劑與氯吡格雷的安全性研究

臨床上氯吡格雷聯合質子泵抑制劑來降低氯吡格雷引起的消化道不良事件得到了廣泛應用。但是，隨著對藥物的不斷深入研究，研究發現質子泵抑制劑聯合氯吡格雷也存在臨床風險。Bytzer等[9]曾報道兩藥聯合應用有可能降低氯吡格雷的抗血小板的療效，進而會增加心血管疾病的發生率，因此不推薦兩種藥物聯合應用。此外，馮美蓉等[10]對兩藥聯合對心血管事件的影響進行了Meta分析，該研究通過計算機檢索Pubmed、Springer、Web of Knowledge等各類數據庫以及國內的相關文獻，比較氯吡格雷聯用質子泵抑制劑與單獨的療效，發現聯合服用質子泵抑制劑后患者的心血管負性事件、心肌梗死及血管病變的發生率均顯著增加。

3.1質子泵抑制劑與氯吡格雷的相互作用氯吡格雷是噻吩吡啶類衍生物，本身無活性，需要經過肝臟細胞色素CYP450酶系的氧化、水解轉化為活性成分，發揮抗血小板的作用。CYP450同工酶系統中的在氯吡格雷的代謝中起著重要的作用[11]。質子泵抑制劑臨床上用于胃腸道潰瘍，這類藥物通常為口服給藥，其在體內需要肝臟細胞色素CYP450酶系中的CYP3A4與CYP2C19協助代謝[12]。因此，CYP450酶系中 CYP2C19同工酶是氯吡格雷與質子泵抑制劑共同的代謝酶，兩種藥物聯合應用容易對CYP2C19同工酶的同一位點產生競爭性抑制，影響氯吡格雷在體內的藥物代謝與藥效。

3.2不同質子泵抑制劑對氯吡格雷代謝的影響質子泵抑制劑主要是通過競爭性抑制氯吡格雷代謝酶CYP2C19，而使氯吡格雷的活性代謝物在體內的濃度降低，因而減弱了氯吡格雷的抗血小板作用。目前，臨床上應用的質子泵抑制劑主要有奧美拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑。它們的藥動學及代謝途徑呈現不同的特征。齊樂和陳洪[13]應用計算機檢索發現奧美拉唑和雷貝拉唑能夠降低氯吡格雷的代謝，增加心血管事件的發生率，而其他三種質子泵抑制劑未見這種用藥風險。楊莉萍等[14]利用基因重組技術考察5種質子泵抑制劑對CYP2C19的抑制能力的強弱順序為蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑。依據上述結果可以看出,質子泵抑制劑的競爭性抑制活性與聯合應用是否會降低氯吡格雷的代謝不存在統一的關聯。此外，質子泵抑制除了經過CYP2C19酶代謝外，還存在其他代謝途徑。例如，泮托拉唑能夠發生硫酸化，主要經過Ⅱ相代謝，不與氯吡格雷的代謝發生競爭作用。而氯吡格雷的代謝也可經過細胞色素P450的其他同工酶進行[15]。

3.3CYP2C19基因多態性與聯合應用療效的影響2009年Sibbing等[16]研究發現，奧美拉唑相比于泮托拉唑能夠顯著地降低血小板的聚集速度，影響氯吡格雷的療效，而2011年任鴻坤等[17]研究發現，奧美拉唑和雷貝拉對氯吡格雷顯著降低氯吡格雷的抗血小板活性，其他三種未見其療效的降低。從上述研究報道可以看出，不同患者對兩藥聯合的敏感性不同。 CYP2C19等位基因具有不同表型，分為強代謝型、中等代謝型、弱代謝型，其基因表型的分布頻率及突變率在不同民族、不同國籍中差異有統計學意義[18]。Nassar等[19]利用聚合酶鏈反應技術把患者分為CYP2C19強代謝型、中等代謝型、弱代謝型，同時服用奧美拉唑與氯吡格雷，結果發現在不同CYP2C19的表型中的臨床療效差異有統計學意義。這項研究證明,質子泵抑制劑聯合氯吡格雷并不能降低所有人的抗血小板的療效，而增加心血管事件的發生。CYP2C19基因的多態性可能與質子泵抑制劑聯用的心血管事件的發生相關。

3.4質子泵抑制劑聯合氯吡格雷的臨床評價質子泵抑制劑聯合氯吡格雷對心血管疾病的臨床療效一直存在爭議。一方面，美國心臟學會曾經發表聲明，對于老年患者、具有消化系統出血病史的患者，在使用氯吡格雷時，需聯合質子泵抑制劑來達到降低胃腸道風險的目的。另一方面，劉維太[20]研究經皮冠狀動脈介入治療冠狀動脈狹窄，發現服用氯吡格雷加質子泵抑制劑和單獨應用氯吡格雷的患者術后再狹窄發生率分別為19.6%、8.0%,聯用后再狹窄率顯著升高。D′Ugo等[21]通過研究急性冠狀動脈綜合征再住院及死亡的危險因素時發現，氯吡格雷和質子泵抑制劑聯用能增加急性冠狀動脈綜合征的再住院及死亡的發生率，其中以奧美拉唑與雷貝拉唑的風險率較高。

4兩藥聯合應用防治心血管疾病措施

截止目前，關于兩藥聯合應用仍然沒有一個確切的指導原則為合理用藥提供可靠的依據。中國消化科專家、心血管科專家以及臨床藥師在抗血小板藥物并發消化道出血的防治會議上指出[22]，對于老年患者及有消化道出血病史的患者，在使用氯吡格雷時，需考慮短期或者間斷應用質子泵抑制劑，優選泮托拉唑、埃索美拉唑；對于未出現消化道病史的患者，暫時不予長期聯合質子泵抑制劑；在臨床用藥上，根據兩種藥物的藥動學參數，可以使服用兩種藥物時間間隔達到約6 h以上，進而避免兩種藥物同一時間經過肝臟代謝，使氯吡格雷發揮其抗血小板的作用，受質子泵抑制劑的影響程度降到最低限度。

5小結

氯吡格雷在防治心血管疾病中具有重要的臨床價值，質子泵抑制聯合氯吡格雷能夠降低氯吡格雷的消化道出血發生率，但是可能會影響氯吡格雷的抗血小板的能力，這是影響兩藥聯合應用安全性的主要因素。目前國內外對質子泵抑制劑聯合氯吡格雷尚未給出有效的指導原則，雖然臨床上可選擇相對抑制作用比較小的泮托拉唑、埃索美拉唑，但是仍然需要大量更加完善的臨床試驗來進行下一步的評價工作。

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Researh Progress in the Safety of Proton Pump Inhibitor Combined with Clopidogrel Treatment for Cardiovascular DiseasesYOUDa-li,HUShan-you.(DepartmentofEmergencyInternalMedicine,ShanghaiJiadingCentralHospital,Shanghai201800,China)

Abstract:The incidence of cardiovascular diseases sees a yearly increasing trend,which is a serious threat to the health of people.Currently proton pump inhibitor combined with clopidogrel is a common clinical scheme,both of which are metabolized by liver enzymes,and the proton pump inhibitor might interact with clopidogrel and affect the drug metabolism and pharmacodynamic characteristics of clopidogrel,or even increase the incidence of cardiovascular events.Here is to evaluate the safety of the combined application of proton pump inhibitor and clopidogrel from the aspects of drug metabolism,clinical effect and clinical evaluation of clopidogrel.

Key words:Caridovascular diseases; Proton pump inhibitor; Clopidogrel; Safety

收稿日期：2014-08-04修回日期：2014-10-29編輯：樓立理

基金項目：上海市嘉定區衛生局重點學科建設計劃項目(ZD001)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.041

中圖分類號：R972

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2606-03