活血化瘀中藥抗肺癌作用機制研究進展

朱 盼，李澤庚

(安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038)

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活血化瘀中藥抗肺癌作用機制研究進展

朱 盼，李澤庚*

(安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038)

抗肺癌中藥是當前臨床研究的熱點。對近年來有關活血化瘀中藥治療肺癌的研究進展進行綜述，闡述其治療肺癌作用機制，以期為臨床治療和新藥研發提供參考。

肺癌；活血化瘀；綜述

肺癌是臨床最為常見的惡性腫瘤之一，近年來其發病率與死亡率明顯增高。2010年，肺癌成為我國惡性腫瘤患者發病和死亡的首要因素[1]，其發病率及死亡率呈升高的趨勢。因此，尋找新的有效抗癌藥物一直是醫務工作者關注的重點。

中醫認為，肺癌主要由正氣內虛、邪毒外侵、痰濁內聚、氣滯血瘀、阻結于肺、肺失肅降等所致，是以咳嗽、咯血、胸痛、發熱、氣急為主要臨床表現的惡性疾病[2]。瘀血是導致肺癌發病的重要因素，因此活血化瘀為治療肺癌的重要原則。近年來，中藥及其提取物抗腫瘤機制作用成為廣大學者研究的熱點，活血化瘀中藥應用廣泛。對近年來有關活血化瘀中藥治療肺癌的研究進展進行綜述，闡述其治療肺癌作機制，以期為臨床治療和新藥研發提供參考依據。

1 具有抗肺癌作用的活血化瘀中藥

活血化瘀藥物主要功效為通利血脈、促進血行、消散瘀血，臨床常用于治療瘀血病癥。 該類藥物性味多為辛、苦、溫，辛則能散、能行，苦則通泄，均入血分，故可行血活血，使血脈通暢，消散瘀滯。其中，具有抗肺癌作用的活血化瘀中藥包括川芎、 姜黃、丹參、紅花、雞血藤、蘇木、莪術、斑蝥、馬錢子、土鱉蟲等。

1.1 川芎

川芎為“血中之氣藥”，具有活血行氣、祛風止痛之功效，內含川芎嗪、藁本內脂、阿魏酸及內脂素等成分。楊棟等[3]研究發現，川芎嗪對肺癌細胞PG-BE1的VEGF(血管內皮生長因子)、HIF-1α(低氧誘導因子)表達具有抑制作用。胡家才等[4]研究發現，川芎嗪抑制低氧狀態下肺癌A549細胞增殖的作用機制可能與其能夠下調A549細胞HIF-1α mRNA和蛋白的表達等有關。劉志良等[5]實驗結果顯示，川芎嗪對小鼠小細胞肺癌血管的生長有抑制作用，其作用機制主要為抑制VEGF的表達、降低腫瘤微血管密度等。

1.2 姜黃

姜黃性辛、苦、溫，具有活血行氣、通經止痛之功效，現代研究表明姜黃的有效成分姜黃素可通過多種途徑發揮抗肺癌作用。例如，姜黃素抑制肺癌細胞遷移的作用與抑制細胞內LIMK-1和cofilin蛋白磷酸化有關，并進一步揭示了姜黃素可下調Rho GTP酶基因的表達，進而調控肺癌細胞微絲骨架結構，可抑制肺癌細胞體外增殖和轉移[6-8]；上調caspase-3及p53的表達，抑制人肺癌干細胞在體外的增殖和侵襲[9]；上調Smad7和下調Smad3表達，減少TGF-β1的表達，抑制肺癌細胞的生長[10-11]；下調miR-186*的表達[12]，調節肺癌細胞內氧化還原狀態[13]，誘導肺癌細胞凋亡，也有實驗表明姜黃素可抑制A549肺癌細胞增殖并誘導其自噬，作用機理可能與mTOR信號通路有關[14]。林清認等[15]研究發現，姜黃素對人體NCI-H446細胞具有放療增敏作用，其機制與誘導人體NCI-H446細胞凋亡和上調 p53、p21 蛋白及下調Bcl-2/Bax的表達有關。汪叢叢等[16]研究發現，姜黃素抑制肺癌細胞血管形成的作用機制可能與抑制Wnt/β-catenin信號通路活性有關。

1.3 丹參

丹參性苦，微寒，具有活血調經、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神之功。《本草綱目》謂其“能破宿血，補新血”，另有“一味丹參散，功用四物湯”之說，為調理血分之首藥。徐亞東等[17-20]通過一系列實驗研究發現：丹參可有效抑制腫瘤細胞β-catenin的異常表達，使腫瘤細胞停滯于G0、G1期，起到抗腫瘤的作用；通過抑制小鼠Lewis肺癌Cyclin D1的異常表達，降低腫瘤細胞COX-2的表達，達到抑制小鼠Lewis肺癌的生長；抑制肺癌細胞p53的表達，增強p16的表達。研究[21-22]發現，丹參酮ⅡA(TanⅡA) 可上調Bax、下調Bcl-2的表達，抑制小鼠Lewis肺癌PCNA的異常表達，從而達到抑制腫瘤生長的目的，同時丹參酮ⅡA與環磷酰胺有協同作用。陶麗等[23]實驗證明，丹參素抑制A549細胞的作用機制在于清除ROS，進而抑制Akt、ERK1/2的磷酸化，下調Nrf2的表達。此外，丹參抑制肺癌細胞增殖的作用機制為下調survivin，上調Bax[24]；上調P27、抑制CDK2，會導致非小細胞肺癌細胞(NCI-H520細胞)周期S阻滯[25]。文獻表明，丹參聯合5-Fu(5-氟尿嘧啶)化療[26]方案在逆轉多藥耐藥[27]方面發揮著重要作用。

1.4 紅花

紅花歸心、肝經，具有活血通經、祛瘀止痛之功。張曉莉等[28]研究發現，紅花多糖可抑制肺癌細胞的生長及轉移，增強T淋巴細胞的增殖能力，在腫瘤免疫中發揮著重要作用。研究表明，紅花多糖抗腫瘤作用機制可能與增強CTL、NK細胞的毒活性有關[29]。謝軍平等[30]研究表明，羥基紅花黃色素A不僅可抑制Lewis肺癌小鼠腫瘤生長，還可降低小鼠Lewis肺癌移植瘤組織中VEGF的表達，從而抑制腫瘤血管的生成。

1.5 雞血藤

雞血藤為豆科植物密花豆的干燥藤莖，可行血補血、調經、舒筋活絡。富琦等[31-32]研究結果提示，雞血藤提取物SSCE具有體內抗腫瘤活性，同時有抗轉移功能，作用細胞周期為G1期，可刺激造血，促進骨髓增殖，與化療藥物合用還可減輕其骨髓抑制作用。王燕等[33]研究結果顯示：雞血藤黃酮類有效部位(即SSCE) 可誘導人非小細胞肺癌A549細胞發生凋亡，改變線粒體形態，且降低其線粒體膜電位。唐勇等[34]實驗表明，調控細胞周期可能是雞血藤活性成分的主要抗癌機制之一。

1.6 莪術

莪術性辛、苦、溫，具有破血行氣、消積止痛之功，其主要成分為揮發油類成分。現代實驗研究[35]表明：莪術油可抑制肺癌A549細胞增殖，阻滯細胞周期，其機制可能與上調組織蛋白酶K表達水平有關。 王娟等[36]觀察莪術醇對肺癌細胞A549的增殖抑制作用，其作用機制與下調NF-κB活性和VEGF的蛋白表達有關。陳旭等[37]研究認為，莪術醇主要是通過上調聚ADP核糖聚合酶蛋白的表達，進而將A549細胞凋亡誘導因子(AIF)轉位到細胞核，并通過非依賴caspase途徑介導肺癌A549細胞的凋亡。

1.7 斑蝥

斑蝥性辛、熱，大毒，具有破血逐瘀、散結消癥、攻毒蝕瘡之功效，其主要成分為斑蝥素，此外還含有油脂、蟻酸等。劉云等[38]實驗表明，斑蝥素酸鎂對H1299和A549兩種人肺腺癌細胞具有抗腫瘤作用。趙良中等[39]采用人非小細胞肺癌A549細胞和小鼠肺癌Lewis細胞分析去甲基斑蝥素的抗腫瘤作用，研究發現去甲斑蝥素對人和小鼠肺癌的作用機制可能是通過下調ERK1/2信號途徑而抑制腫瘤增殖。

此外，馬錢子[40]、土鱉蟲[41]等中藥均具有不同程度的抗肺癌作用，活血化瘀中藥主要通過抑制肺癌的生長及轉移，誘導細胞凋亡等，發揮其抗肺癌的作用。

2 結語

肺癌屬于中醫學中肺積、息賁、癥瘕、積聚等范疇。現代醫學研究發現：大多數肺癌患者存在不同程度的血瘀證候，具體表現為血黏度增高、微循環障礙和血流變異常等病理改變。活血化瘀法為抗腫瘤的重要治法之一，其劑型有單藥、成藥及注射液等，治法包括內治和外治。活血化瘀中藥可降低血黏度，改善微循環功能，調節血液流變學，可破壞肺癌增殖、轉移所需的環境及物質，阻止肺癌細胞的沉積與黏附，進而降低肺癌發生增殖和轉移的危險性。目前，活血化瘀中藥研究主要集中在抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、提高機體免疫力、抑制血管生成及調控信號通路等方面，且往往是互相聯系、彼此交織的，因此藥物治療肺癌的作用機制還有待深入研究。此外，臨床用藥不能因肺癌患者有血瘀證候的表現就一味使用大劑量的活血化瘀藥物，還應在中醫辨證論治指導下，遵循方劑配伍原則合理運用。

近年來，有學者利用超聲分子成像技術定量評估腫瘤微血管的生成，以研究靶向超聲造影后腫瘤微循環定量測量參數與惡性腫瘤組織增殖活性及其微血管密度的相關性，為臨床應用活血化瘀中藥治療肺癌提供一定的依據。現代醫學認為，腫瘤生長依賴于新血管的生成，在腫瘤侵襲轉移的過程中發揮著重要作用。以往抗腫瘤方法主要采用抗血管生成療法，有學者認為使用活血化瘀中藥治療，會加劇腫瘤的增殖和轉移。腫瘤患者體內新生的血管往往結構不完整，形態雜亂無章，在一定程度上阻礙某些藥物到達病灶部位。因此，在抗血管生成中，腫瘤血管正常化受一定的關注，筆者認為包括活血化瘀中藥在內的中草藥在腫瘤血管正常化方面應有所突破。

活血化瘀中藥廣泛用于治療肺癌，最關鍵在于其化學成分。因此，深入研究活血化瘀中藥有效成分的提取、分離，研究其抗肺癌作用機制，使其在分子生物學、藥理學、藥物提取及臨床應用和新藥開發方面可取得更多的突破，充分發揮現代中醫藥的優勢。

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(責任編輯：李嵐春)

Advances in Studies on The Mechanism of Anti-Lung Cancer by Blood-Circulation-Activating Traditional Chinese Drugs

Zhu Pan,Li Zegeng*

(Anhui University of Chinese Medicine,Hefei 230038,China)

The research of anti-lung cancer in Chinese Medicine is the hot spot of lung cancer.To review the progress of anti-lung cancer by blood-circulation-activating traditional Chinese drugs recent years,the mechanism described is to enlighten the clinical treatment and the research of new drugs.

Lung Cancer;Blood-circulation-activating;Review

2015-08-21

朱盼(1990-)，女，安徽中醫藥大學碩士研究生，研究方向為中醫藥防治呼吸系統疾病。

李澤庚，男，安徽中醫藥大學教授，博士生導師，研究方向為中醫藥防治呼吸系統疾病。E-mail：Li6609@126.com

R285.5

A

1673-2197(2015)21-0047-03

10.11954/ytctyy.201521019