β趨化因子及其受體在銀屑病中的作用

王　穎(綜述)，趙京霞，李　萍1,※(審校)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院病理生理室，北京 100010； 2.北京市中醫(yī)研究所病理生理室，北京100010)

分子生物學(xué)

β趨化因子及其受體在銀屑病中的作用

王穎1,2△(綜述)，趙京霞2，李萍1,2※(審校)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院病理生理室，北京 100010； 2.北京市中醫(yī)研究所病理生理室，北京100010)

摘要：銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理表現(xiàn)為角質(zhì)細(xì)胞異常增生分化、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、微血管擴(kuò)張等。趨化因子是一類(lèi)由白細(xì)胞和某些基質(zhì)細(xì)胞分泌的具有趨化炎癥反應(yīng)細(xì)胞定向遷移的作用的細(xì)胞因子，根據(jù)結(jié)構(gòu)不同可分為4類(lèi)，而β趨化因子作為其中一類(lèi)已被發(fā)現(xiàn)通過(guò)與其特異受體結(jié)合，從而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞遷徙進(jìn)入皮損，參與了銀屑病的多個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)。

關(guān)鍵詞：銀屑??；β趨化因子；β趨化因子受體

銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，皮損表現(xiàn)為邊界清楚的具有銀白色鱗屑的紅色斑塊，常遍布全身甚至累及關(guān)節(jié)[1-2]。銀屑病皮損處病理改變?yōu)榻琴|(zhì)細(xì)胞增殖異常，角化不全伴有炎癥淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以及真皮層新生血管形成。在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中，各科免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞以及肥大細(xì)胞)從活化到遷移浸潤(rùn)至皮損以及誘導(dǎo)釋放炎性因子等均有賴(lài)于趨化因子的誘導(dǎo)。此外，趨化因子在皮損處的炎癥反應(yīng)以及新生血管形成方面也發(fā)揮了作用?，F(xiàn)將通過(guò)β趨化因子與銀屑病各類(lèi)免疫細(xì)胞的作用來(lái)闡述β趨化因子銀屑病中的發(fā)病機(jī)制。

1β趨化因子的概述

趨化因子是一組具有趨化作用的細(xì)胞因子，能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部，參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。它們多為<100個(gè)氨基酸的小分子多肽，根據(jù)結(jié)構(gòu)半胱氨酸的位置相對(duì)不同可主要分為4個(gè)趨化因子亞家族:α(CXC)、β(CC)、 γ(C)、 δ(CX3C)亞家族。趨化因子通過(guò)與其受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)作用。而作為趨化因子家族中最大的一類(lèi)CC趨化因子主要趨化單核細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞的遷移，隨著對(duì)銀屑病的研究，已發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的β趨化因子在銀屑病炎癥-免疫發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，參與銀屑病發(fā)病環(huán)節(jié)。

2各類(lèi)β趨化因子及其受體對(duì)銀屑病的作用

2.1CCL2可由皮膚中的多種細(xì)胞分泌如角質(zhì)形成細(xì)胞，巨噬細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞，在炎癥反應(yīng)中CCL2作為一類(lèi)重要的趨化因子主要負(fù)責(zé)招募單核細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞[3]。研究表明，在銀屑病患者的皮損中CCL2高表達(dá)[4]并且在腫瘤壞死因子α(tumor necrsis factor α，TNF-α)刺激下表達(dá)增高。Lembo等[5]抽取了30例銀屑病患者和10名健康人測(cè)定血清中的單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清中MCP-1較對(duì)照組顯著升高，但是與皮損的銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分沒(méi)有相關(guān)性，隨后進(jìn)一步給予抗TNF-α治療兩個(gè)月，結(jié)果顯示銀屑病患者臨床癥狀得到改善，并且血清中MCP-1顯著下降，提示在銀屑病患者血清中MCP-1與TNF-α水平呈正相關(guān)。CCL2還可由多種炎性細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，在許多炎癥性疾病中作為一個(gè)重要的趨化因子，其趨化免疫細(xì)胞的遷移有賴(lài)于與特異受體CC趨化因子2(CC chemokine receptor 2，CCR2)的結(jié)合而發(fā)揮其在炎癥過(guò)程中的生物學(xué)作用[6]，早前已有研究證明銀屑病患者皮損中的角質(zhì)形成細(xì)胞分泌CCL2,受體CCR2主要表達(dá)于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，CCL2通過(guò)與CCR2的結(jié)合可以趨化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)[7]。Vestergaard等[8]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血中表達(dá)CCR2；而銀屑病皮損的CD163+的單核/巨噬細(xì)胞也表達(dá)CCR2。而體外培養(yǎng)的銀屑病表皮細(xì)胞經(jīng)TNF-α和干擾素C刺激后,CCL2表達(dá)顯著升高，并呈劑量正相關(guān)性。這些均提示CCL2/CCR2參與了銀屑病的發(fā)病。

2.2CCL5早先有研究表明，CCL5在體外可趨化嗜酸粒細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞以及單核細(xì)胞[9]。在干擾素γ、TNF-α刺激下可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌CCL5和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)18。Fukuoka等[9]通過(guò)對(duì)銀屑病患者皮損處進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CCL5在角質(zhì)形成細(xì)胞間表達(dá)。早前有研究表明，自然殺傷細(xì)胞參與了銀屑病的發(fā)病過(guò)程，Ottaviani等[10]通過(guò)流式檢測(cè)銀屑病患者的皮損發(fā)現(xiàn)CD56+CD16-自然殺傷細(xì)胞的浸潤(rùn)，對(duì)銀屑病患者非皮損區(qū)角質(zhì)形成細(xì)胞與T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞在干擾素γ、TNF-α刺激下進(jìn)行遷移實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞可以誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞的遷移、浸潤(rùn)，在此基礎(chǔ)上給予抗CCR5干預(yù)，發(fā)現(xiàn)CD56+CD16-自然殺傷細(xì)胞的遷移顯著降低，與之前研究表明提出CD56+CD16-自然殺傷細(xì)胞遷移至銀屑病皮損處有賴(lài)于CCL5/CCR5軸的趨化作用吻合。de Groot等[11]報(bào)道銀屑病患者皮損處的真皮和表皮均表達(dá)CCR5，進(jìn)而對(duì)銀屑病患者皮損處和非皮損處進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)前者CCL5及CCR5的mRNA表達(dá)顯著高于后者。研究表明，在銀屑病皮損處的NK細(xì)胞CCR5+，并且其向銀屑病皮損處的遷移、浸潤(rùn)過(guò)程有賴(lài)于CCL5/CCR5的趨化作用[12]，這些研究均提示CCL5/CCR5參與了銀屑病發(fā)病過(guò)程。

2.3CCL18主要由單核細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞分泌，吸引淋巴細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞參與免疫應(yīng)答。Kim等[13]發(fā)現(xiàn)在過(guò)敏性皮炎患者和銀屑病患者的皮損處和血清中CCL18的表達(dá)均顯著高于正常人和過(guò)敏性皮炎患者的非皮損處，有相關(guān)報(bào)道過(guò)敏性皮炎患者皮損處真皮層樹(shù)突狀細(xì)胞大量表達(dá)CCL18[13]，對(duì)于銀屑病患者皮損處是否表達(dá)CCL18卻少有報(bào)道，提示在銀屑病患者的皮損處和血清中也大量表達(dá)CCL18。

2.4CCL19CCL19可以誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的聚集，CCR7作為CCL19的配體，CCL19/CCR7軸在銀屑病的作用開(kāi)始被越來(lái)越多的研究。研究表明，CCL19/CCR7軸通過(guò)促使淋巴細(xì)胞聚集從而參與疾病的病理過(guò)程[14]。Bosè等[14]研究發(fā)現(xiàn)，給予臨床銀屑病患者TNF-α抑制劑可以顯著降低銀屑病患者皮損處真皮層CCR7+CD+樹(shù)突狀細(xì)胞和CCR7+CD+T細(xì)胞的數(shù)量以及淋巴細(xì)胞的聚集而使銀屑病患者的癥狀得到有效緩解，給予抗TNF-α的治療之后，在顯著減少CCR7+細(xì)胞數(shù)量的同時(shí)，CCL19的表達(dá)也顯著降低。T淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞可以表達(dá)CCR7，CCL19可以通過(guò)結(jié)合CCR7趨化T淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞向淋巴組織的遷移。實(shí)驗(yàn)表明CCL17/CCR9與樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)呈正相關(guān)，CCL17/CCR9的表達(dá)降低可以減少銀屑病真皮層淋巴細(xì)胞聚集，從而進(jìn)一步說(shuō)明CCL17/CCR9參與了銀屑病的發(fā)病過(guò)程。

2.5CCL20主要由角質(zhì)形成細(xì)胞分泌，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，正常皮膚中，角質(zhì)形成細(xì)胞低水平表達(dá)CCL20，而在銀屑病皮損中，CCL20 在表皮基底層呈高度表達(dá)并與皮損嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。當(dāng)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞損傷時(shí)，CCL20的表達(dá)明顯上調(diào)，在TNF-α和IL-1β或IL-17的誘導(dǎo)下，角質(zhì)形成細(xì)胞也可以以大量表達(dá)CCL20。目前已經(jīng)證實(shí)CCL20對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞存在定向遷移作用[15]，研究證明，在銀屑病中，CCL20的作用也存在著一定影響，對(duì)于皮膚可能被侵襲的部位，CCL20有免疫監(jiān)視作用，其上調(diào)表達(dá)常常預(yù)示著過(guò)強(qiáng)的免疫監(jiān)視和皮膚屏障功能的減退[16]。R6是CCL20的唯一配體，主要表達(dá)在記憶性T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞上，優(yōu)先表達(dá)于Th17上，而且CCR6的表達(dá)與IL-17的產(chǎn)生呈正相關(guān)[17]，CCR6也被認(rèn)為是CD4+IL-17+Th17的表面標(biāo)志[18-19]，也被認(rèn)為是人和小鼠Th17細(xì)胞共同表達(dá)的一個(gè)標(biāo)志[19]。CCL20與CCR6之間的相互作用，稱(chēng)為CCL20/CCR6軸。研究表明，Th17細(xì)胞在腸炎部位遷移依賴(lài)CCR6的高表達(dá)，Th17細(xì)胞活化以及CCR6高表達(dá)有賴(lài)于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的誘導(dǎo)[20]，而作為CCR6唯一配體的CCL20，可以保證CCR6+細(xì)胞在CCL20趨化下準(zhǔn)確進(jìn)入炎癥部位[19]，這提示Th17細(xì)胞向皮損區(qū)的募集、遷移及定位主要由CCL20/CCR6軸介導(dǎo)[19]。銀屑病患者及動(dòng)物模型病皮損中CCL20/CCR6的表達(dá)量均較正常皮膚明顯上升，銀屑病患者外周血及皮損部位CCR6+Th17細(xì)胞數(shù)量顯著增多[21]，CCL20+角質(zhì)形成細(xì)胞與CCR6+T細(xì)胞共定位于銀屑病皮損區(qū)。研究認(rèn)為，銀屑病皮損區(qū)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的CCL20不僅受前炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β等的調(diào)控，微生物感染(如鏈球菌、金黃色葡萄球菌感染、病毒)及一些生理性損傷如摩擦、叮咬、注射等均可誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞過(guò)度分泌CCL20[22-23]。在這些因素作用下，CCL20表達(dá)明顯上調(diào)，CCL20借助CCR6促進(jìn)Th17細(xì)胞向皮損部位遷移及趨化，并且誘導(dǎo)CCR6+Th17細(xì)胞分泌IL-17等炎性因子[24-25]。多項(xiàng)研究表明，CCL20/CCR6軸參與銀屑病的發(fā)病，已有研究表明他丁類(lèi)藥物具有一定的抗炎作用，可以有效地抑制炎性細(xì)胞的遷移、浸潤(rùn)，Kim等[26]通過(guò)體外培養(yǎng)HaTa細(xì)胞，在TNF-α、IL-17A的刺激下CCL20的表達(dá)顯著增高，而給予氟伐他汀、辛伐他汀后，CCL20的表達(dá)顯著下降，通過(guò)抑制CCL20/CCR6軸的作用從而下調(diào)了CD4+T細(xì)胞的遷移。研究發(fā)現(xiàn)，CCL20還可募集CCR6+CD11c+樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)入皮損區(qū)并分泌IL-23[27]，誘導(dǎo)Th17增殖和活化。隨之活化的Th17細(xì)胞大量分泌IL-17、IL-22、TNF-α等促炎因子，這些細(xì)胞因子不僅促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞增殖、活化、分泌炎性因子，還促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞、真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌CCL20[22]，CCL20與Th17細(xì)胞CCR6受體結(jié)合趨化更多的Th17細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位。Th17細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞之間通過(guò)CCL20/CCR6相互誘導(dǎo)、相互促進(jìn)，如此形成惡性循環(huán)，維持銀屑病皮損區(qū)Th17細(xì)胞的存在并激活，使局部的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，介導(dǎo)免疫損傷，從而形成穩(wěn)定的銀屑病皮損，難以消退[22]，所以CCL20/CCR6軸異常表達(dá)有可能通過(guò)Th17細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞間相互作用在銀屑病的發(fā)病過(guò)程中起著放大皮損區(qū)免疫紊亂狀態(tài)的作用。

2.6CCL22作為CC趨化因子家族的一員，CCL22可以趨化樹(shù)突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞的遷移。對(duì)比正常皮膚，銀屑病患者皮損處CCL22陽(yáng)性的樹(shù)突狀細(xì)胞顯著增加[28]。通過(guò)抑制TNF-α可顯著降低CCL22陽(yáng)性樹(shù)突細(xì)胞的數(shù)量[29]。趨化因子CCL22也可以通過(guò)與CCR4的結(jié)合介導(dǎo)免疫細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)，已發(fā)現(xiàn)在銀屑病關(guān)節(jié)炎細(xì)胞中已經(jīng)檢測(cè)到CCL22和CCR4的表達(dá)[30]。這些研究均表明，CCL22以及其趨化因子受體CCR4參與了銀屑病的病理過(guò)程。

2.7CCL27CCL27主要表達(dá)于表皮角質(zhì)細(xì)胞并選擇性趨化CCR10+的記憶性T細(xì)胞，其特定配體是CCR10[31]。CLA+皮膚歸巢記憶性T細(xì)胞特定唯一表達(dá)CCR10。有研究證實(shí)體外實(shí)驗(yàn)中，炎性因子如TNF-α、IL-1β可誘導(dǎo)CCL27的表達(dá)增加[31]，通過(guò)選取正常人皮膚以及銀屑病患者皮膚作對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在正常皮膚中，CCL27和CCR10均有表達(dá)，具有免疫監(jiān)視作用。銀屑病中CCL27和CCR10的表達(dá)均增加導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的皮膚歸巢作用增強(qiáng)。CCL27在銀屑病皮損中廣泛表達(dá)，應(yīng)用CCL27抗體后可以減少T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而減輕炎癥反應(yīng)，CCR10主要在真皮層淋巴細(xì)胞上表達(dá)，相關(guān)研究通過(guò)收集銀屑病患者皮損檢測(cè)CCL27和CCR10的表達(dá)，不僅發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比兩者均顯著增高，且發(fā)現(xiàn)CCL27和CCR10的表達(dá)程度與皮損程度、銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分呈正相關(guān)。研究表明，TNF-α 誘導(dǎo)表皮角質(zhì)細(xì)胞中CCL27的表達(dá)增加，依那西普為腫瘤壞死因子拮抗劑，Campanati等[32]給予銀屑病患者依那西普治療，在12周以及第24周發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀顯著改善，銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分下降，相比較12周，24周的治療癥狀改善更加顯著，同時(shí)檢測(cè)皮損表皮角質(zhì)細(xì)胞中的CCL27/CCR10的表達(dá)發(fā)現(xiàn)伴隨著癥狀的減輕，CCL27/CCR10在角質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)也顯著降低，并與治療時(shí)間呈正相關(guān)，24周后的表達(dá)較12周下降更為明顯且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從而進(jìn)一步提示由于角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的CCL27高表達(dá)，通過(guò)與其受體結(jié)合在銀屑病發(fā)病過(guò)程中通過(guò)吸引更多的CLA+T細(xì)胞浸潤(rùn)角質(zhì)細(xì)胞伴隨著炎性因子的升高形成惡性循環(huán)而加重銀屑病炎癥過(guò)程。

3小結(jié)

銀屑病發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，β趨化因子在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，通過(guò)參與組成多種細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)炎性細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)至特定皮損靶部位，從而在銀屑病發(fā)病過(guò)程中相互作用參與銀屑病的多個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)，成為其免疫發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。綜合銀屑病發(fā)病的復(fù)雜機(jī)制，單純針對(duì)一種β趨化因子的拮抗很難達(dá)到治療改善銀屑病皮損的效果，隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的深入，必將研究更多趨化因子通過(guò)與其特異受體結(jié)合來(lái)參與銀屑病發(fā)病機(jī)制環(huán)節(jié)，找到藥物作用的靶點(diǎn)，從而為指導(dǎo)臨床治療提供新思路。

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The Role of β Chemokines and Their Receptors in PsoriasisWANGYing1，2,ZHAOJing-xia2,LIPing2. (1.PathophysiologyDepartment,BeijingChineseMedicineHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity，Beijing100010,China; 2.BeijingInstituteofTraditionalChineseMedicine，Beijing100010，China)

Abstract:Psoriasis is a common chronic relapsing inflammatory skin disease,with complex pathogenesis,and pathological manifestations of abnormal proliferation of keratinocyte differentiation,infiltration of lymphocytes,microvascular expansion etc.Chemokines are a class of white blood cells and cytokines secreted by some stromal cells with cell migration directing function,and can be divided into four categories according to the structure,while the β chemokine as one class has been discovered to be binding to its specific receptors,thereby inducing the migration of immune cells into the skin lesions,and participate in several processes of the pathogenesis of psoriasis.

Key words:Psoriasis; β chemokine; β chemokine receptor

收稿日期：2015-02-27修回日期：2015-04-23編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金(81302985)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.001

中圖分類(lèi)號(hào)：R691

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)24-4417-03