甲亢患者血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽、Ⅰ型膠原羧基端肽變化及與甲狀腺激素、骨密度的相關(guān)性

張　軍，吳艷艷，張　琦，鄧　毅，曾麗萍

(1.宜昌市夷陵醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科,b.血液凈化科,湖北 宜昌 443100； 2.宜昌市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖北 宜昌 443100)

甲亢患者血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽、Ⅰ型膠原羧基端肽變化及與甲狀腺激素、骨密度的相關(guān)性

張軍1a，吳艷艷1b※，張琦2，鄧毅1a，曾麗萍1a

(1.宜昌市夷陵醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科,b.血液凈化科,湖北 宜昌 443100； 2.宜昌市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖北 宜昌 443100)

摘要：目的探討甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PⅠNP)、Ⅰ型膠原羧基端肽(β-CTx) 變化及與甲狀腺激素、骨密度的相關(guān)性。方法將2011年1月至2014年3月宜昌市夷陵醫(yī)院收治的126例甲亢患者作為甲亢組，根據(jù)患者近3個(gè)月的PⅠNP水平將患者分為3個(gè)亞組:控制有效組(PⅠNP<6.5%)47例、控制一般組(6.5%≤PⅠNP<8.0%)36例、控制較差組(PⅠNP≥8.0%)43例。同期選擇進(jìn)行健康體檢的非甲亢患者50例作為對(duì)照組。檢測(cè)并比較各組受試者血清堿性磷酸酶(ALP)、血鈣、血磷、25-羥基維生素D[25-(OH)D]、甲狀旁腺素(PTH)、β-膠原特殊序列(β-CrossLaps)、N端中段骨鈣素(N-MID OT)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TPⅠNP)水平。結(jié)果甲亢組患者血鈣、血磷與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨著PⅠNP水平升高，甲亢患者PTH、25-(OH)D、N-MID Osteocalcin、β-CrossLaps、TPⅠNP呈下降趨勢(shì)(P<0.05)，PⅠNP與PTH、25-(OH)D、N-MID Osteocalcin、β-CrossLaps、TPⅠNP呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論甲亢患者存在骨代謝異常，且源氨基酸控制越差，骨代謝異常越明顯，甲亢患者嚴(yán)格控制源氨基酸的同時(shí)應(yīng)注意骨質(zhì)疏松的預(yù)防。

關(guān)鍵詞：甲狀腺功能亢進(jìn)；前膠原氨基端；骨代謝；相關(guān)性

骨質(zhì)疏松和甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)作為代謝紊亂性疾病臨床發(fā)病率不斷增加，尤其是在碳酸飲料、高能量食品盛行的時(shí)代，越來越多的年輕人也患上了這些代謝紊亂性疾病。骨質(zhì)疏松還是甲亢晚期的常見并發(fā)癥，由于多數(shù)甲亢患者沒有對(duì)骨質(zhì)疏松給予更多的關(guān)注，多發(fā)生骨折，是導(dǎo)致甲亢患者癱瘓的主要原因之一[1]。對(duì)于甲亢患者，骨質(zhì)疏松與Ⅰ型前膠原氨基端前肽(procollagen type Ⅰ intact N-terminal propeptide,PⅠNP)之間的關(guān)系仍有爭(zhēng)議，有研究報(bào)道，PⅠNP控制較差的甲亢患者骨折風(fēng)險(xiǎn)較控制好的甲亢患者及非甲亢患者增加47%～62%[2]。也有研究報(bào)道，甲亢患者中骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，骨密度反而增加[3-4]。本研究主要分析甲亢患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生與PⅠNP控制效果的相關(guān)性，為甲亢患者骨質(zhì)疏松提供可靠的預(yù)防性參考價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年 1月至2014年3月宜昌市夷陵醫(yī)院收治的甲亢患者作為甲亢組，均符合2010年美國甲亢協(xié)會(huì)公布的甲亢診療標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：病程在5年以上，參照《新的肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)》中普通體質(zhì)量(18.5 kg/m2≤體質(zhì)指數(shù)<25.0 kg/m2)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有甲亢并發(fā)癥的患者，妊娠期患者，有骨折史及相關(guān)骨科疾病的患者，絕經(jīng)期及絕經(jīng)后的女性患者，近3個(gè)月服用糖皮質(zhì)激素、鈣片及維生素D的患者及精神異常者，腎功能不全的患者。上述患者根據(jù)近3個(gè)月的PⅠNP水平分為3組：控制有效組(PⅠNP<6.5%)47例、控制一般組(6.5%≤PⅠNP<8.0%)36例、控制較差組(PⅠNP≥8.0%)43例。同期納入進(jìn)行健康體檢的非甲亢患者50例作為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：無甲亢、無骨質(zhì)疏松、無其他代謝性疾病、18.5 kg/m2≤體質(zhì)指數(shù)<25.0 kg/m2；排除標(biāo)準(zhǔn)：腎功能不全、妊娠者、絕經(jīng)期及絕經(jīng)期后女性、近3個(gè)月有補(bǔ)鈣藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物服用史及精神異常者。患者均自愿簽署知情同意書，該方案經(jīng)院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。4組受試者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

a為χ2值，余為F值

1.2方法所有受試對(duì)象均于清晨空腹采血，高速離心分離血清后，于-80 ℃保存待檢。采用放射免疫法對(duì)血清PⅠNP、Ⅰ型膠原羧基端肽水平，試劑盒購至上海研生生化試劑有限公司。所有受試對(duì)象均空腹抽取肘靜脈血，檢測(cè)患者血清中骨代謝指標(biāo):血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、血鈣、血磷測(cè)定采用酶法，25-羥基維生素D[25-(OH)2-D325-(OH)D,25-(OH)D]、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)、β-膠原特殊序列(β-collagen specific sequences,β-CrossLaps)、N端中段骨鈣素(amino-terminal and midcourse osteocalcin,N-MID OT)、總PⅠNP(total PⅠNP,TPⅠNP)采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。

2結(jié)果

2.1各組受試者骨代謝指標(biāo)的比較甲亢組患者各亞組血鈣、血磷水平與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組間ALP、PTH、25-(OH)D、N-MID OT、β-CrossLaps、TPⅠNP 比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中PTH、25-(OH)D、N-MID、β-CrossLaps、TPINP隨著PINP水平的增加而降低(P<0.05)。見表2。

ALP:堿性磷酸酶；PTH:甲狀旁腺素；25-(OH)D:25-羥基維生素D；N-MID OT；N端中段骨鈣素；β-CrossLaps:β-膠原特殊序列；TPⅠNP:Ⅰ型前膠原氨基端前肽；a與對(duì)照組比較，P<0.05；b與控制有效組比較，P<0.05；c與控制一般組比較，P<0.05

2.2甲亢組患者PⅠNP與骨代謝指標(biāo)相關(guān)性甲亢患者PⅠNP與ALP、血鈣、血磷無相關(guān)性(r=-0173，0.387，0.189，P>0.05)，與PTH、25-(OH)D、N-MID、β-CrossLap、TPⅠNP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.463，-0.409，-0.361，-0.424，-0.338，-0.338，P<0.05)。

3討論

總Ⅰ型膠原延長肽在成骨細(xì)胞中合成，總Ⅰ型膠原延長肽的N端和C端分別向兩端延伸形成Ⅰ型膠原前體，反映了Ⅰ型膠原的合成和轉(zhuǎn)換情況，主要指標(biāo)為PⅠNP[6]。該指標(biāo)水平升高說明Ⅰ型膠原合成速度加快，骨轉(zhuǎn)換活躍。研究發(fā)現(xiàn)，PⅠNP作為Ⅰ型膠原前體中較為穩(wěn)定的成分能作為判斷骨形成的敏感指標(biāo)[7]。本研究以PⅠNP作為骨吸收控制好壞的評(píng)價(jià)指標(biāo)，探討甲亢患者骨代謝情況。由于骨代謝的影響因素較多，本研究剔除了可能產(chǎn)生影響的絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性患者及合并腎功能病變的患者，對(duì)發(fā)病時(shí)間>5年的甲亢患者進(jìn)行研究。

本研究結(jié)果顯示，甲亢各亞組患者的血鈣、血磷水平與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而ALP、PTH、25-(OH)D、N-MID OT、β-CrossLaps、TPⅠNP各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。控制有效組僅PTH和25-(OH)D低于對(duì)照組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PTH和25-(OH)D均是作為鈣調(diào)節(jié)激素對(duì)機(jī)體骨與礦物鹽起到一定的調(diào)節(jié)作用以維持穩(wěn)態(tài)環(huán)境，甲亢組患者的患者PTH和25-(OH)D指標(biāo)的降低可能預(yù)測(cè)患者機(jī)體即將出現(xiàn)的一系列骨代謝紊亂的發(fā)生。而控制一般組和控制組的PTH和25-(OH)D明顯降低及其他骨代謝指標(biāo)，如骨吸收指標(biāo)β-CrossLaps，骨形成指標(biāo)N-MID OT、TPⅠNP隨著PⅠNP控制的較差而降低，這一變化趨勢(shì)及骨代謝指標(biāo)與總Ⅰ型膠原延長肽的氨基端的相關(guān)性進(jìn)一步證明了Ⅰ型膠原前體控制效果不好對(duì)骨代謝的影響。因?yàn)?胰島素在骨形成及防治骨流失方面直接或間接地發(fā)揮一定的保護(hù)作用[8]：①胰島素不足是機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)代謝障礙，蛋白質(zhì)氨基酸等倍大量的消耗，而骨組織內(nèi)部的糖蛋白和Ⅰ型膠原蛋白分解，骨基質(zhì)減少導(dǎo)致骨礦物質(zhì)無法沉淀；②成骨細(xì)胞表面存在的胰島素受體，當(dāng)胰島素缺乏時(shí)導(dǎo)致骨基質(zhì)的成熟和轉(zhuǎn)換速度降低、骨基質(zhì)分解、礦物質(zhì)鹽流失；③胰島素能夠促進(jìn)25-(OH)D的合成，25-(OH)D具有促骨細(xì)胞合成、骨鈣素分泌的作用，甲亢患者胰島素分泌的不足和敏感性的下降直接導(dǎo)致25-(OH)D的合成減少，進(jìn)而導(dǎo)致骨鈣素分泌減少使骨形成減少[9]；④長期高胰島素血癥增加了糖基化終末產(chǎn)物的增加，這些物質(zhì)直接作用于細(xì)胞表面的糖基化終末產(chǎn)物受體，生成多種破骨細(xì)胞的骨吸收細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等[10],還會(huì)降低骨鈣素信使RNA的表達(dá)[11]。同時(shí)還有其他的原因影響甲亢患者的骨代謝，如激素的改變、并發(fā)癥的影響、胰島素樣生長因子、基因、治療藥物等[12]。

本研究結(jié)果顯示，甲亢患者Ⅰ型膠原前體控制的好壞直接影響骨吸收和骨生成，骨吸收和骨生成的穩(wěn)態(tài)環(huán)境破壞是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的直接作用，但臨床上發(fā)現(xiàn)甲亢患者，尤其是肥胖患者的骨密度一般正常或者升高[11]，其骨礦物質(zhì)檢查中血鈣、血磷與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]，這給甲亢患者骨質(zhì)疏松的診斷帶來了困難，容易誤導(dǎo)診斷結(jié)果。如何界定骨質(zhì)疏松還要結(jié)合患者的癥狀及其他指標(biāo)的輔助診斷，盡可能地早發(fā)現(xiàn)、發(fā)預(yù)防，甚至可以給診斷為甲亢的患者一定的預(yù)防性

治療以防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展，提高甲亢患者晚期的生活質(zhì)量。

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Serum Type Ⅰ Collagen Amino Terminal Propeptide,Type Ⅰ Collagen Carboxyl Terminal Peptide Changes in Patients with Hyperthyroidism in and Correlation with Thyroid Hormone,Bone Mineral DensityZHANGJun1a,WUYan-yan1b,ZHANGQi2,DENGYi1a,ZENGLi-ping1a.(1a.DepartmentofEndocrinology,1b.DivisionofBloodPurification,YichangCityYilingHospital,Yichang443100,China;2.DepartmentofNeurology,CentralHospitalofYichang,Yichang443100,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the changes of biochemical markers of bone metabolism and type Ⅰ collagen amino terminal peptide (PⅠNP)，β-type Ⅰ collagen carboxyl terminal peptide (β-CTx)and their correlation with thyroid hormones and bone density in hyperthyroidism patients.MethodsA total of 126 patients with hyperthyroidism patients admitted to Yichang City Yiling Hospital from Jan.2011 to Mar.2014 were admitted as hyperthyroidism group,depending on the patient′s PⅠNP levels,they were divided into three subgroups:effective glycemic control group (PⅠNP<6.5%) of 47 cases,moderate control group (6.5%≤PⅠNP<8.0%) of 36 cases,poor control group(PⅠNP≥8.0%) of 43 cases.50 cases of non-hyperthyroidism patients for physical examination during the same period were selected as a control group.Serum alkaline phosphatase (ALP),calcium,phosphorus were measured using enzymatic,25-hydroxy vitamin D[25(OH)D],parathyroid hormone(PTH),β-collagen special sequences(β-CrossLaps),amino-terminus and mid osteocalcin(N-MID Osteocalcin),total procollagen type 1 N-terminal propeptide (TPⅠNP) were detected and compared between the groups.ResultsThere was no significant difference between the control group and subgroups on serum calcium and phosphorus(P>0.05).But with PⅠNP elevating,PTH,25-(OH)D,N-MID Osteocalcin,β-CrossLaps,TPⅠNP showed a downward trend;PⅠNP were negatively correlated with PTH,25-(OH)D,N-MID Osteocalcin,β-CrossLaps,and TPⅠNP(P<0.05).ConclusionHyperthyroidism patients have abnormal bone metabolism,and the worse the source amino acids control,the more obvious the bone metabolism abnormality,therefore source amino acids should be strictly controlled and more attention should be stressed to prevent osteoporosis.

Key words:Hyperthyroidism; Procollagen amino terminal; Bone metabolism; Correlation

收稿日期：2015-01-27修回日期：2015-06-29編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.065

中圖分類號(hào)：R581

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)24-4595-03