缺氧誘導因子1α相關信號通路與腫瘤關系的研究進展

李繼強(綜述)，陳謙學(審校)

(武漢大學人民醫院神經外科，武漢430060)

缺氧誘導因子1α相關信號通路與腫瘤關系的研究進展

李繼強△(綜述)，陳謙學※(審校)

(武漢大學人民醫院神經外科，武漢430060)

摘要：缺氧誘導因子1α(HIF-1α)是細胞缺氧應激狀態下活躍的細胞因子，其表達及活性受脯氨酰羥化酶(PHD)/希佩爾林道蛋白(pVHL)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、細胞外信號調節激酶(ERK)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Bcl-2相關性抗凋亡基因3(BAG3)/熱激蛋白70(HSP70)等上游信號通路的調節，并通過特異性識別結合靶基因缺氧反應元件區域，調節其下游靶基因表達，在腫瘤發生過程中起重要作用。

關鍵詞：缺氧誘導因子1α；缺氧反應元件；信號通路；靶基因

缺氧是實體腫瘤中普遍存在的現象，這種缺氧條件使腫瘤細胞產生包括耐藥性、異常增殖、抑制凋亡及侵襲和轉移等生物學性狀的改變，給臨床腫瘤的治療帶來極大困擾。缺氧誘導因子1α(hypoxia induced factor-1 alpha，HIF-1α)是哺乳動物維持氧平衡的最主要調控因子[1]。正常狀態下，HIF-1α蛋白極易降解，細胞中含量極少；當細胞缺氧時，HIF-1α表達量明顯增加，且HIF-1α蛋白穩定性顯著增強，并直接調節多種靶基因的轉錄；此外，HIF-1α還參與腫瘤多種信號通路，調控腫瘤血管生成、細胞存活、抑制腫瘤細胞凋亡、代謝重塑以及pH穩態的發生、發展[2]?，F就HIF-1α相關信號通路與腫瘤關系的研究進展予以綜述，為臨床各種腫瘤的研究及治療提供思路。

1HIF-1α的結構及生物學功能

1.1HIF-1α基因及蛋白分子的基本結構HIF-1是由α和β兩個亞基構成的異源二聚體，均屬于堿性螺旋-環-螺旋超家族成員，并具有下游鐘基因-芳香烴受體核轉運蛋白-小泛素相關修飾物結合結構域家族(per-arnt-sim，PAS)同源域結構[3]。HIF-1β亞基在細胞內表達后相對穩定，不受缺氧因素所調控，HIF-1α亞基是HIF-1的活性功能亞基，相對分子質量120 000，HIF-1α與靶基因的結合主要是通過其蛋白N端的PAS同源域結構和堿性螺旋-環-螺旋結構域來完成的，并參與腫瘤內細胞缺氧調節基因表達的調控；其C端主要含有TAD(transactivation domain)-N (531～575位氨基酸序列) 和TAD-C(786～826位氨基酸序列)2個TAD反式激活域及2個抑制TAD轉錄激活的TAD序列抑制結構域[4]。

1.2HIF-1α的生物學功能HIF-1α是細胞產生的一種胞核蛋白，在常氧狀態下降解速度極快，其生物半衰期不足5 min。但缺氧或無氧條件將顯著增加HIF-1α蛋白穩定性和轉錄活性，其機制主要是通過有氧依賴性酶HIF-1抑制因子 (factor-inhibiting HIF-1，FIH-1)和腫瘤抑制蛋白希佩爾林道蛋白(von Hippel-Lindau protein，pVHL)兩條氧依賴途徑來實現。FIH-1途徑主要是通過將HIF-1α C端反式激活結構域內803位的天冬氨酸殘基羥基化，進而阻止HIF-1α與轉錄輔助激活因子環磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREBP)結合，由于CREBP能在轉錄因子HIF-1α與相關轉錄復合物之間發揮橋梁連接作用，因此當HIF-1α與CREBP的結合受到抑制后，HIF-1α對其下游靶基因的轉錄激活功能同樣被抑制[5]；pVHL途徑則是通過與HIF-1α亞基的氧依賴結構域ODDD(oxygen dependent degradation domain)結合，并募集泛素蛋白，形成泛素連接蛋白酶復合體，使HIF-1α亞基泛素化，并通過泛素化途徑降解[6]。通過以上途徑穩定的HIF-1α亞基結構能轉運到細胞核內，并與HIF-1β亞基形成HIF-1α/β二聚體，進而結合到靶基因的缺氧反應元件(hypoxia response element，HRE)的基因序列上。由于HRE是一個由保守的HIF-1結合位點AGCCTC和高度可變的旁側序列組成的調節元件，這種高度可變性可能增強了低氧反應性和不同組織的反應特異性，并且使得HIF-1α能結合血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生長因子、葡萄糖轉運蛋白1、促紅細胞生成素及內皮素1等多種靶基因并調節其表達[7]。

2HIF-1α的調節通路

2.1HIF-1α的上游調節通路

2.1.1脯氨酰羥化酶(prolylhydroxylase，PHD)/pVHL信號通路對HIF-1α的調節PHD是一種二氧化酶，也是細胞內分子氧傳感器，催化HIF-1α中ODDD區的羥化反應，其活性依賴氧，PHD主要包括PHD1、PHD2、PHD3和PHD4，其中PHD2與HIF-1α功能關系最為密切。最近研究表明，HIF-1α羥基化反應需要一系列氧依賴因子的參與，PHD2是羥基化反應發生中最主要的因子，并調控HIF-1的表達水平和轉錄活性；PHD2催化HIF-1α的ODDD 結構域中兩個具有募集蛋白功能的關鍵脯氨酸殘基發生羥基化修飾反應，羥基化修飾后的HIF-1α蛋白迅速與pVHL蛋白結合形成蛋白復合體，這種蛋白復合體可募集延伸因子B、延伸因子C、cullin-2蛋白和 Rbx-1(RING box protein 1)形成pVHL/延伸因子B/延伸因子C/cullin-2/泛素連接酶E3復合體，這種蛋白復合體經泛素連接酶E3泛素化，并通過泛素降解途徑被迅速降解[8]。因此，PHD2構成了轉錄因子HIF-1α低氧誘導功能的關鍵分子，并受氧分壓的精密調控，也是該催化過程中的關鍵限速酶。

2.1.2磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protien kinase B，PKB/AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路對HIF-1α的調節缺氧以及各種生長因子和細胞因子均可誘導HIF-1α蛋白表達量增加，增強HIF-1α DNA連接活性，進而促進HIF-1α靶基因的表達，而且這些細胞因子與相應的酪氨酸酶受體結合，進而激活PI3K、AKT以及mTOR信號轉導途徑[9]?；罨腁KT是細胞存活因子，活化的AKT通常以磷酸化形式存在，AKT能通過直接磷酸化促凋亡分子BAD(Bcl-2/Bcl-xL associated death promoter)第136位絲氨酸殘基、磷酸化叉頭狀轉錄因子家族以及正性調節核因子κB和CREBP促進抗凋亡基因轉錄，從而降低凋亡因子及增加抗凋亡因子蛋白的活性[10]。人類第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)是一種新的腫瘤抑制基因，PTEN抗腫瘤機制主要是通過抑制PI3K/AKT信號通路誘導細胞周期停滯。研究表明，當PTEN基因功能缺失時，PI3K/AKT的負性調控作用明顯減弱，進而使AKT過度活化為磷酸化AKT，使細胞生長繁殖增快[11]。mTOR的C端與PI3K催化結構域同源，活化的AKT可促進mTOR的表達，mTOR表達增加后又能反饋抑制AKT，mTOR作為磷酸化AKT下游重要效應分子，對細胞增殖、凋亡以及成瘤，甚至對細胞的活性具有重要調節作用，mTOR促增殖作用在腫瘤細胞中尤為顯著[12]。體外研究表明，對于體外培養的細胞，利用基因沉默技術抑制mTOR基因的表達，細胞周期將明顯受到抑制，同時細胞凋亡率明顯增加；mTOR是通過5′端寡聚嘧啶核苷酸序列來增加HIF-1α信使RNA的翻譯速率，從而促進HIF-1α表達[13]。因此，PI3K/AKT/mTOR信號通路是HIF-1α主要的上游調節通路之一。

2.1.3細胞外信號調節激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)/絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路對HIF-1α的調節ERK/MAPK作為最經典的信號通路，同時是MAPK超家族通路中的一個重要亞通路，在細胞的增殖、分化、組織侵襲及轉移等多種生物學行為的調節方面發揮重要作用，主要是通過磷酸化級聯反應將細胞外刺激信號轉導至細胞內相應的調節靶點，調節靶點被激活后進而產生與腫瘤的發生、發展、轉移及耐藥性密切有關的生物學性狀。HIF-1α是ERK/MAPK信號通路中重要的調節靶點之一。ERK包含p42和p44兩個結構激酶，這兩個激酶均為MAPK信號通路的激酶，ERK/MAPK信號通路是Ras蛋白連接磷酸化的酪氨酸激酶和胞質蛋白所引起的包膜反應，主要是以Ras蛋白鳥苷酸交換激活Ras蛋白為起始，由失活狀態的Ras-二磷酸鳥苷轉變為活化狀態的Ras-三磷酸鳥苷；Ras激活后，信號進一步通過細胞內順序化蛋白激酶以典型的三級級聯反應MAPKKK(mitogen-activated protein kinase kinase kinase)/MAPKK(mitogen-activated protein kinase kinase)/MAPK向下轉導，影響其他相關基因及蛋白的表達[14]。體外實驗表明，HIF-1α可被p42、p44、p38α和p38γ激酶磷酸化，進而使HIF-1α活性顯著增強，但HIF-1α蛋白的表達量并沒有明顯增加[15]。因此，ERK/MAPK信號通路通過級聯信號轉導只能增加HIF-1α蛋白活性，HIF-1α活性增加后作為多種靶基因的轉錄因子調節相應基因及蛋白的表達，并最終引起細胞增殖、凋亡、侵襲等相關生物學變化。

2.1.4Bcl-2相關性抗凋亡基因3(Bcl-2 associated athanogene 3，BAG3)/熱激蛋白70(hot shock protein 70，HSP70)蛋白酶體途徑對HIF-1α的調節BAG3是BAG家族成員之一，主要通過與HSP70形成蛋白酶體，進而促進線粒體細胞凋亡途徑。BAG3蛋白主要表達于胞質，胞質中的HSP70蛋白上有BAG3蛋白結合位點，BAG3與HSP70的結合可進一步促進HSP70結合Bax(Bcl-2 associated X protein)蛋白，從而形成BAG3-HSP70-Bax復合體，減少細胞中游離狀態的Bax蛋白；由于Bax蛋白可附著于細胞線粒體，進而降低線粒體膜電位并增加線粒體通透性使線粒體裂解，從而導致細胞凋亡，因此，BAG3-HSP70-Bax復合體的形成能抑制細胞凋亡[16]。此外，研究表明，HSP70蛋白能通過20S和26S蛋白酶體促進HIF-1α蛋白降解[17]，而BAG3可促進HIF-1α表達，其作用主要是通過與HSP70形成蛋白酶體復合物，從而抑制HSP70蛋白對HIF-1α的降解作用[18]。體外研究表明，非特異性蛋白酶體抑制劑MG132作用于腫瘤細胞后，HIF-1α表達量升高[19]，進一步證明了BAG3-HSP70蛋白酶體途徑抑制HSP70對HIF-1α的降解作用。

2.2HIF-1α的下游調節通路HIF-1α的下游調節主要通過調控靶基因的轉錄來實現，目前發現，HIF-1α下游的靶基因有VEGF、血小板衍生生長因子、葡萄糖轉運蛋白1、促紅細胞生成素、內皮素1、一氧化氮合酶2等數十種，這些靶基因的啟動子上均有HRE，HIF-1α蛋白能特異性識別靶基因轉錄起始部位基因片段上的HRE序列并與之結合，且能促進相應靶基因的轉錄[20]。研究表明，在缺氧等條件誘導HIF-1α表達增加時，其靶基因表達量也明顯增加[21-22]。

3HIF-1α與腫瘤

與正常組織相比，腫瘤組織生長速度一般較快；由于腫瘤組織的快速增長，而腫瘤組織的供應血管生長相對較慢，因此造成了腫瘤細胞長期處于一種相對缺血缺氧的微環境；當局部缺血缺氧狀態持續存在時，能刺激腫瘤細胞HIF-1α蛋白表達量顯著增加并作用于其下游靶基因產生相應的腫瘤生物學效應。

3.1HIF-1α與腫瘤細胞增殖和凋亡研究表明，當細胞處于缺氧應激條件下，HIF-1α表達顯著增加，并能促進腫瘤細胞增殖和凋亡[23]。HIF-1α促進腫瘤細胞增殖主要涉及細胞能量代謝及血管生成。與細胞能量代謝相關的且最重要的是葡萄糖代謝相關基因,包括烯醇化酶α、M2型丙酮酸激酶、磷酸甘油酸酯激酶1、葡萄糖轉運蛋白1以及乳酸脫氫酶A等，缺氧微環境中HIF-1α能促進細胞中葡萄糖代謝相關基因的表達，從而調節能量代謝，使腫瘤細胞獲取更多葡萄糖能量物質，促進細胞增殖[24]。另外，HIF-1α可通過促進腫瘤組織血管生成，增加腫瘤細胞血液營養供應，從而促進腫瘤細胞增殖。研究表明，HIF-1α與增殖細胞核抗原呈正相關，而增殖細胞核抗原可以作為反映細胞增殖情況的重要指標，因此HIF-1α與腫瘤細胞增殖具有密切聯系[25]。此外，對腫瘤周圍組織進行研究發現，腫瘤壞死灶周圍組織中的HIF-1α蛋白表達量顯著高于正常組織及壞死灶組織，壞死灶周圍組織細胞是腫瘤中增殖最活躍的細胞群，表明HIF-1α蛋白能促進腫瘤細胞增殖[26]。腫瘤的發生與腫瘤細胞凋亡誘導基因失活及凋亡抑制基因過表達有關，目前發現，有多種與細胞凋亡相關的基因蛋白，而p53蛋白是其中最常見的凋亡蛋白；細胞缺氧時，HIF-1α抑制p53蛋白激活，進而抑制細胞凋亡[27]。

3.2HIF-1α與腫瘤細胞侵襲和轉移惡性腫瘤經常發生腫瘤細胞向鄰近的正常組織或其他遠處器官侵襲和轉移，這種侵襲和遠處轉移與腫瘤細胞生物學性狀的改變密切相關。與正常細胞相比，腫瘤細胞的遷移能力明顯增強，另外，腫瘤組織基膜和細胞外基質及細胞間黏附作用明顯減弱。腫瘤侵襲和轉移的起始步驟是腫瘤細胞的遷移，而細胞遷移是由機體內的細胞運動因子啟動，細胞運動因子包括細胞表達的某些趨化因子、炎性因子或生長因子，這些運動因子在細胞處于異常環境時表達增加，并且可與特定受體結合，進而通過信號轉導而引發細胞遷移運動。影響細胞遷移的細胞因子主要有：白細胞介素6、肝細胞生長因子以及自分泌運動因子等。研究發現，當細胞處于缺氧狀態時，肝細胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor,HGFR/c-Met)表達量明顯增加，高表達的c-Met通過與肝細胞生長因子特異性結合而顯著增加細胞侵襲性，并誘導正常細胞癌變并轉移[28]。另外，細胞外基質的改變為腫瘤細胞侵襲和轉移提供了促進細胞遷移的蛋白酶類。研究發現，腫瘤細胞的細胞外基質蛋白成分與正常細胞相比，降解顯著增加[29]，這些促細胞遷移蛋白酶類的降解是腫瘤細胞侵襲和轉移的關鍵步驟之一。腫瘤細胞外基質中含有多種與腫瘤細胞侵襲有關的蛋白酶，其中最常見的是基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)。腫瘤細胞侵襲和轉移能力與細胞表達MMP量密切相關，細胞中MMP含量越高，細胞轉移能力越強[30]。研究表明，HIF-1α能促進腫瘤細胞MMPs表達增加[31]。有學者研究發現，在給予乳腺癌細胞缺氧處理后，膜型MMP和MMP-2蛋白表達量顯著上升，并且腫瘤細胞轉移能力明顯增強，在采用以膜型MMP為特異性靶點的基因沉默技術剔除膜型MMP基因表達后，乳腺癌細胞轉移能力明顯下降[32]。因此，腫瘤缺氧導致的HIF-1α 高表達能通過上調MMPs的表達而促進惡性腫瘤侵襲和轉移。另外，腫瘤細胞侵襲轉移還涉及到多種細胞黏附分子，在腫瘤細胞浸潤、轉移相關的黏附分子中，發揮關鍵作用的黏附分子是上皮鈣黏素(E-cadherin)與β聯蛋白(β-catenin)。組織中的E-cadherin 與β-catenin可形成E-cadherin/β-catenin復合體，正常情況下這種復合體的存在形式比較穩定，但當組織發生癌變后，腫瘤微環境及某些表達異常的蛋白使E-cadherin/β-catenin復合體的穩定性發生改變，甚至解聚，E-cadherin/β-catenin復合體的破壞使腫瘤細胞更容易逃離周圍細胞和細胞基質的黏附，進而更容易發生分離、侵襲和移動[33]。此外，在胃癌、肝癌等常發生上皮細胞間質轉化的惡性腫瘤中，E-cadherin與β-catenin同樣發揮重要作用，Calvisi等[34]研究發現，在利用HIF-1α質粒轉染技術上調肝癌細胞中HIF-1α后，β-catenin的表達明顯增加，E-cadherin的表達降低，而肝癌細胞明顯發生上皮間質轉化，肝癌細胞的侵襲、轉移能力明顯增強，表明HIF-1α可通過對腫瘤細胞黏附分子表達的影響而促進腫瘤轉移。

3.3HIF-1α與腫瘤血管生成腫瘤組織生長過快必然導致腫瘤細胞血液供應相對減少，處于缺血缺氧條件下的腫瘤細胞會產生多種細胞因子，促進腫瘤組織血管生成。VEGF是腫瘤組織中促血管生成作用最強的主要血管生長因子，VEGF蛋白有多種受體，VEGF受體1/FAM樣酪氨酸激酶1(Fams-like tyrosine kinase 1,FLT-1)和 VEGF受體2/胎肝激酶1是VEGF發揮促血管生成最重要的受體，VEGF與FLT-1和胎肝激酶1發生特異性結合后，誘導并激活血管內皮細胞進行有絲分裂，產生大量血管內皮細胞并形成毛細血管。此外，VEGF結合受體后，毛細血管通透性發生顯著改變，主要表現為毛細血管空隙增大，使得大分子物質更容易從較大的血管空隙中漏出到血管外基質，為增殖的毛細血管內皮細胞和毛細血管的形成提供外部支架，從而輔助血管的形成[35]。研究發現，組織活細胞缺氧時，高表達的HIF-1α蛋白可作為轉錄因子可直接激活一系列促血管生成因子的轉錄，包括VEGF、FLT-1、胎肝激酶1、血管生成素、纖溶酶原激活抑制因子、血小板衍生生長因子等，這些促血管生成因子共同促進腫瘤新生血管生成[36-37]。研究表明，腫瘤組織中HIF-1α與VEGF表達量呈正相關，利用HIF-1α小干擾RNA剔除HIF-1α 時，VEGF表達量顯著下降，腫瘤組織血管生成明顯增加[38]。

3.4HIF-1α與腫瘤耐藥性腫瘤耐藥異常復雜，是基因與環境共同作用的結果。實體腫瘤的缺氧微環境是腫瘤治療效果差及易產生耐藥性的重要原因。腫瘤細胞生物膜上存在多種可以將抗癌藥物排出細胞外的轉運蛋白，這些轉運蛋白可使細胞內藥物濃度下降，降低化療藥物對腫瘤細胞的毒性，其中最常見的有多藥耐藥相關蛋白與谷胱甘肽S轉移酶π。多藥耐藥相關蛋白是腺苷三磷酸結合盒超家族膜轉運蛋白之一，它是谷胱甘肽在谷胱甘肽巰基酶催化下所形成復合物的轉運泵，參與胞質囊泡的運輸，胞質囊泡的轉運會引起藥物在不同細胞器之間分布的改變，使針對靶點的有效藥物濃度降低[39]。谷胱甘肽S轉移酶π是一種有多種生理功能的二聚體蛋白質，主要催化谷胱甘肽與廣泛的親電物質結合形成復合體，進而使細胞內藥物排出細胞外達到生物解毒作用。此外，目前已發現的耐藥蛋白還有多藥耐藥蛋白1、P糖蛋白、肺耐藥相關蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等。研究表明，剔除腫瘤細胞HIF-1α后，多藥耐藥蛋白1、肺耐藥相關蛋白和乳腺癌耐藥蛋白等耐藥相關蛋白表達量顯著下降，腫瘤細胞對化療藥物的化療敏感性顯著增強[40]。由此可見，腫瘤細胞的快速增殖及血管供應相對不足的特性造成局部缺氧的微環境，這種局部缺氧微環境一方面使腫瘤組織中HIF-1α表達量增加，高表達的HIF-1α使局部腫瘤組織中耐藥蛋白的表達量增加，使腫瘤細胞產生耐藥性。

4小結

HIF-1α的表達主要受其上游PHD/pVHL、PI3K/AKT/mTOR、ERK/MAPK等信號通路及BAG3/HSP70蛋白酶體途徑的調節，進而特異性識別結合靶基因HRE區域序列調節靶基因表達，通過調節p53等基因表達促進腫瘤增殖，抑制凋亡；通過調節肝細胞生長因子、MMPs、β-catenin及E-cadherin 等基因的表達促進腫瘤侵襲和轉移；通過調節VEGF、FLT-1、胎肝激酶1、血管生成素等基因的表達促進腫瘤血管生成；通過誘導多藥耐藥相關蛋白及谷胱甘肽S轉移酶π蛋白的表達使腫瘤耐藥。

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Research Progress of Hypoxia Inducible Factor 1α Associated Signal Pathway and Its Roles in TumorsLIJi-qiang，CHENQian-xue.(DepartmentofNeurosurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060,China)

Abstract：Hypoxia induced factor 1 α (HIF-1α) is an active cytokine under hypoxia condition and its expression and activity are regulated by upstream signal pathways including PHD/VHL,PI3K/AKT/mTOR,ERK/MAPK and BAG3/HSP70 protease.Through specifically recognizing hypoxia response element of the target gene,HIF-1α can regulate its downstream target genes expression and plays an important role in tumor development.

Key words:Hypoxia inducible factor 1α； Hypoxia response element； Signal pathway； Target gene

收稿日期：2015-04-13修回日期：2015-05-22編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.015

中圖分類號：R73-3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4460-05