迷走神經與心血管疾病關系的研究進展

金愛卿(綜述),陳　椿(審校)

(南京醫科大學第一附屬醫院心內科，南京 210029)

迷走神經與心血管疾病關系的研究進展

金愛卿(綜述),陳椿※(審校)

(南京醫科大學第一附屬醫院心內科，南京 210029)

摘要：自主神經系統在頑固性高血壓、惡性心律失常、心力衰竭、缺血/再灌注損傷等心血管疾病的發生和發展中有重要作用。自主神經系統主要由交感神經和副交感神經(迷走神經)系統構成。動物實驗及臨床研究主要集中于交感神經，證實交感神經張力增高與多種疾病相關。近年來，大量研究發現迷走神經在心力衰竭、心肌梗死、心律失常、暈厥、冠心病等心血管疾病中也有重要作用。該文就迷走神經調節與心血管病的關系及治療進展予以綜述。

關鍵詞：心血管疾病；交感神經；迷走神經

自主神經系統在心血管功能的調節中發揮重要作用，與心血管疾病的發生、發展也有密切關系。心臟自主神經分為交感神經和副交感神經(迷走神經)兩大分支，其中交感神經興奮釋放大量兒茶酚胺，心肌收縮力、心率、心臟傳導組織傳導性均增加，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，增加外周血管及內臟容量血管張力，加劇心臟、腎臟、腦組織血管組織重構；迷走神經可拮抗交感神經作用，迷走神經興奮在心臟產生負性肌力、負性心律、負性傳導作用；抑制心肌細胞后除極，預防心律失常。目前交感神經神經對心血管疾病影響的研究較多，而迷走神經對心血管疾病影響的研究較少，迷走神經刺激(vagus nerve stimulation，VNS)對頑固性高血壓、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心律失常均有一定的有益效應，而去迷走神經作用對心房顫動、血管迷走性暈厥有一定的療效。現對迷走神經與心血管疾病關系的研究進展進行綜述。

1 心臟迷走神經解剖分布及功能

心臟迷走神經起于延髓背外側核，節前纖維下行至頸部，形成左右迷走神經主干，進入胸腔后發出心支，于心臟表面節后神經元換元，發出節后神經纖維，與交感神經節后纖維交織于心臟表面，形成心臟神經叢。迷走神經在心臟分布不均勻，心底部尤其竇房結及房室結分布豐富，心尖部較少；心房分布多于心室；右側多于左側；心室內肌組織分布稀少。

心臟神經節多位于心臟表面脂肪墊中，多達14 000個[1]，其中功能比較清楚的有：右前神經節，位于右上肺靜脈與右房交界處脂肪墊，刺激該神經節，可選擇性降低竇房結節律；右下神經節，位于左房與下腔靜脈交界處，刺激該神經節可抑制房室結，傳導延遲；此外還有左上神經節，位于左上肺靜脈與左肺動脈之間，左下神經節，位于左上肺靜脈與左肺動脈之間，兩者作用尚不清楚。通過直視下電極刺激或經心內電極刺激，可選擇性刺激脂肪墊中分布的神經節，靶向作用于心臟，對其他系統組織影響小[2]。

VNS的電生理特性：VNS后，末梢神經釋放乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)，與靶細胞M2受體結合，IK-Ach開放，竇房結、心房肌及心室肌細胞3相復極加速，同時細胞膜電位超極化，最大靜息電位負值增大，降低興奮性；同時乙酰膽堿使竇房結4相If電流左移，降低If幅度，降低竇房結自律性；此外，乙酰膽堿激活Gi抑制Ca通道開放，房室結動作電位波幅降低，0期除極速度及振幅降低，傳導減慢，縮短動作電位時程及有效不應期[3-4]。VNS已經在臨床使用作為輔助治療某些類型的難治性癲癇和抑郁癥。VNS使用在頸部皮下植入刺激器,通過皮下導線發放電沖動刺激左迷走神經。

2 迷走神經與心力衰竭

心力衰竭發生時，自主神經紊亂表現為交感神經過度激活，迷走神經張力降低。交感神經激活作為心臟代償機制，可以改善心臟收縮功能，提高射血分數，保證靶器官血流灌注，然而交感神經長期過度激活，心肌細胞腎上腺素能受體對兒茶酚胺敏感性降低，積聚的兒茶酚胺激活細胞氧化應激，促使心肌細胞凋亡[5]大量研究證明，交感神經持續興奮可顯著降低心力衰竭患者長期生存率[6-7]。

Li等[8]通過結扎大鼠前降支建立急性心肌梗死誘導心力衰竭模型，2周后予以VNS 6周(右VNS，頻率20 Hz，工作方式10 s/min，基礎心率降低20～30次/min，未見明顯血流動力學變化)。與假手術組相比，VNS組左心室舒張末期壓力降低[(17.1±5.9) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)比(23.5±4.2) mmHg]，反映心室收縮功能的dp/dt max增高[(4152±237) mmHg比(2987±4.2) mmHg]；140 d病死率下降73%。其他團隊采用不同動物建立心梗模型獲得相同結論[9-11]。

Zhao等[12]通過缺血/再灌注誘導心力衰竭模型，右側迷走神經近心端給予刺激(5 Hz，持續1 ms,2～6 V,基礎心率降低10%)15 min，前降支阻斷60 min，再通灌注120 min。發現與缺血/再灌注組相比，缺血/再灌注+VNS組大鼠心臟梗死面積減小[(26.5±2.8)%比(46.5±4.3)%]，dp/dt升高；同時血管環實驗證實，VNS可改善主動脈及腸系膜動脈血管舒張功能；VNS促進Ach釋放，促進磷酸化信號轉導蛋白和轉錄激活物3表達上調，磷酸化p65表達下調，血漿腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β等炎性因子下調，發揮抗炎作用。而外源性腹腔注射Ach受體拮抗劑甲基牛扁亭堿，或過表達M3型受體特異性短發夾RNA，可逆轉VNS在缺血/再灌注中的保護效應。研究發現，VNS可緩解缺血區局部、多系統炎癥反應，從而緩解大鼠缺血/再灌注損傷[13-14]。

有研究通過犬持續VNS(頻率20 Hz,工作方式14 s/12 s，6～8 V，基礎心率降低20%)，右心室持續性快速起搏8周誘導心力衰竭，建立快速心室起搏誘導心力衰竭模型。結果發現：持續VNS組左心室收縮末期和左心室舒張末期容積降低，左心室射血分數值升高，心功能改善。同時反映迷走神經張力的心率變異性及壓力感受器敏感度有所升高，說明心力衰竭時持續VNS可改善自身迷走神經敏感性[15-17]。De Ferrari等[18]進行多中心Ⅱ期臨床研究納入32例患者[紐約心臟學會心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，年齡(56±11)歲，左心室射血分數(23±8)%]，皮下植入裝置持續刺激右側迷走神經，緩慢提高刺激強度，隨訪期限1年。結果顯示，慢性VNS可顯著改善慢性心力衰竭患者1年生存率，6 min步行試驗距離從(411±76) m提高到(471±111) m、左心室射血分數從(22±7)%提高到(29±8)%、左心室收縮期容積從(103±35) mL/m2降低到(89±38) mL/m2(P<0.02)。另一項研究也證實[19]，VNS可改善慢性心力衰竭心功能和短期生存率。

3 迷走神經與心房顫動

心房顫動異位沖動發放點多位于肺靜脈肌袖，結構上存在有效不應期長短不一的微折返環路，快速心房起搏可誘發心房顫動。以往研究發現，迷走神經興奮可縮短動作電位時程和有效不應期，縮短折返環路徑，加重心房肌不應期離散度，在期前收縮誘導下，形成心房顫動[20]。高強度VNS以往用于誘導并維持心房顫動。在正常無器質性心臟病動物模型中，高強度VNS(竇性心律周期延長超過基線水平60%)是心房顫動誘導和持續發生的先決條件，去除迷走神經，心房顫動無法誘導；然而低中強度VNS(竇性心律周期延長不超過基線水平40%)無法誘導心房顫動[21]，因此，心力衰竭治療時VNS始終為低強度刺激。迷走神經介導的心房顫動多見于無器質性心臟年輕患者，休息時或夜間發病，心率變異性高頻成分(迷走神經張力指標)比例增高；交感神經介導心房顫動多見于器質性心臟病，經常發生于運動或應激，心率變異性低頻成分(交感神經張力指標)比例增高。特發性心房顫動發生時，低頻/高頻比例增高，交感神經張力先增強，隨后迷走神經張力占優勢[2,22]。由于VNS誘導心房顫動存在“劑量”依賴性，且尚無臨床研究報告證實VNS治療會導致心房顫動并發癥發生。臨床上，Sheng等[23]研究人員通過6 h持續心房快速起搏誘導心房顫動，低強度VNS(low-level VNS，LL-VNS)4～6 h，觀察心房肌有效不應期和心房易損窗，發現LL-VNS可抑制快速心房起搏誘導心房顫動。研究表明,通過導絲直接刺激右前神經節、左上神經節，縮短心房肌有效不應期，增加心房易損窗，心房顫動發生率增高；而神經節刺激+LL-VNS，抑制心房顫動發生。說明內源自主神經張力增高，促進心房顫動發生，而給予外源性VNS，可抑制內源性自主神經所誘導的心房顫動發生[24-27]。慢性心力衰竭合并心房顫動時，交感神經過度興奮，持續CNS治療降低心房顫動發生，改善心房纖維化[28]。目前臨床上心房顫動介入治療的方法之一便是消融心房周圍的自主神經節，并取得了一定的療效[29]。

值得一提的是，VNS在某些特殊心律失常中不僅不能起到抗心律失常作用，反而會誘導致死性惡性心律失常發生。Brugada綜合征患者心電圖異常在服用鈉離子阻斷劑、迷走神經激動劑、瓦爾薩瓦動作呼吸或服用交感神經抑制性藥物(如普萘洛爾)后，ST段上抬更加明顯，誘導特發性心室纖顫發生。而異丙腎上腺素、阿托品、運動可緩解ST段上抬，降低心室纖顫發生率。長QT綜合征3型患者主要表現為異常心動過緩，易誘導心臟停搏或猝死，多發生在夜間睡眠期間，可能與夜間Ach導致心肌細胞復極過快有關。

4 迷走神經與頑固性高血壓

頑固性高血壓是指在改善生活方式基礎上，聯合應用3種或3種以上降壓藥(其中包括利尿劑)，血壓仍然≥140/90 mmHg。左側的迷走神經和延髓腹外側受到搏動性血管壓迫后確能引起持續的血壓升高，而迷走神經血管減壓手術確有一定的降壓療效。既往有動物實驗及臨床研究證實[25]，壓力感受器刺激療法和腎交感神經去除術可有效控制血壓，但遠期控制效果不佳。Plachta等[30]通過自發性高血壓大鼠模型，予三相電極刺激壓力感受器附近迷走神經，可使血壓降至基礎值60%，同時可避免心動過緩、呼吸過慢等并發癥。長期VNS可有效緩解頑固性高血壓，但尚缺乏大型臨床研究證據支持[31]。

5 迷走神經與冠心病

冠心病患者的發病大部分由自主神經功能紊亂引起，表現為迷走神經活性降低和交感神經活性升高。Calvillo等[32]通過大鼠缺血/再灌注建立心肌梗死模型，發現心肌梗死+VNS組較對照組梗死面積縮小[(53±18)%比(6.5±3)%]，局部炎癥與凋亡減輕(瀕臨梗死區中性粒細胞、巨噬細胞減少)。而心肌梗死+迷走刺激+膽堿能受體拮抗劑美加明，心肌梗死面積比心肌梗死+迷走刺激組增加，炎性細胞、凋亡細胞增加，血漿炎性因子水平增加。VNS可降低交感神經過度興奮，增加冠狀動脈儲備，減少瀕死心肌區域盜血，提高氧供，改善心肌能量供應，挽救瀕死心肌，并提高患者對旁路移植手術的耐受能力[33]。

6 迷走神經與暈厥

血管迷走性暈厥是由于神經反射調節功能的一過性異常引起交感神經張力的降低和(或)迷走神經張力升高，導致血管擴張、血壓降低，心率減慢、心動過緩，最終導致暈厥發生。診斷需要排除創傷、癲癇、短暫性腦缺血、低血糖、心理性以及其他少見原因引起的短暫意識喪失，需要詳細病史詢問、體格檢查和相關輔助檢查。確定是真正暈厥后，首先要排除心源性暈厥(心臟排血受阻或心律失常)，然后才考慮迷走反射性暈厥。

因而，拮抗交感神經的降低以及迷走神經張力的升高就成為治療血管迷走性暈厥的一種方法。早期有研究報道，應用普魯本辛可以預防血管迷走性暈厥的發生[34]。近年來，對于難治性血管迷走性暈厥，選擇性心房或房室結迷走神經去除術有一定治療效果[35-36]。任何新技術出現之后都將經歷一番長期的試驗研究證實其有效性和安全性，但不可否認隨著電生理標測及消融技術的發展，去心臟迷走神經技術在未來血管迷走性暈厥的防治中可能會有廣闊的發展前景。

7 展望

大量臨床研究證實持續低強度VNS可改善慢性心力衰竭、心房顫動患者的心功能，提高生存質量，降低病死率。對于高血壓、冠心病及迷走張力性暈厥有治療效果。而不同疾病、合并多器官病變時，VNS的頻率、電流強度、持續性刺激或者同步化刺激、刺激間隙時間長短、心率控制水平等不同參數設定尚無標準化方案。但LL-VNS對心力衰竭、心房顫動等心血管疾病的預防及治療是有可能運用到臨床的，隨著研究的深入完善及治療方式的發展，VNS會成為安全、有效、微創的心血管疾病的治療方法，為心血管疾病的治療提供新的選擇。

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Advance in Vagus Nerve System and Cardiovascular DiseasesJINAi-qing，CHENChun.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

Abstract：Autonomic nervous system composed of sympathetic nerve and vagus nerve plays a critical role in the pathogenesis and development of multiple cardiovascular diseases such as refractory hypertension,malignant arrhythmia,heart failure and cardiac ischemia/reperfusion.A great amount of trials in vitro and clinical practices are concentrated upon sympathetic nerve.It has been proved that the hyperactivity of sympathetic nerve contributes to the pathogenesis of the diseases above.However,a quantity of studies found the vagus nerve also plays indispensible roles in heart failure,myocardial infarction,arrhythmia,syncope and coronary heart disease.Here is to make a re view of the vagus nerve in relationship with cardiovascular disease and the progress in the treatment.

Key words：Cardiovascular diseases; Sympathetic nerve; Vagus nerve

收稿日期：2015-06-20修回日期：2015-11-05編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.025

中圖分類號：R459.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4491-03