抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥的影響

房　媛(綜述)，李用國(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院感染科，哈爾濱 150001)

抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥的影響

房媛△(綜述)，李用國※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院感染科，哈爾濱 150001)

摘要：抗病毒治療可間接緩解乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥，部分患者甚至可獲得逆轉。對于抗病毒治療緩解門靜脈高壓癥的療效需要考慮多種因素，如抗病毒治療時間、體質指數、初始用藥時肝臟的炎癥程度以及纖維化程度等。該文就門靜脈高壓癥與乙型肝炎病毒的關系，抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化、門靜脈壓力及門靜脈高壓癥的影響進行總結和分析。

關鍵詞：門靜脈高壓癥；抗病毒治療；乙型肝炎；肝硬化

門靜脈高壓癥是指門靜脈系統血運受阻、血流淤滯以及壓力增高的一種病理狀態。當肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)超過10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，即為門靜脈高壓。當HVPG>12 mmHg時，患者可出現門靜脈高壓癥，如脾臟腫大、腹水、食管胃底靜脈曲張甚至破裂出血[1]，而門靜脈壓力與患者的生存率及預后密切相關[2-3]，因此，降低門靜脈壓力可緩解患者的病情并改善預后?，F今對于乙型肝炎相關的門靜脈高壓癥的治療主要是對癥治療，而非病因治療?，F對抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥的影響進行介紹。

1乙型肝炎肝硬化和門靜脈高壓的關系

85%～95%的門靜脈高壓是由肝硬化是引起的，在我國肝硬化較主要的病因是乙型肝炎病毒感染[4]。關于門靜脈高壓的發生機制，目前有3種學說[5]。

1.1“后向血流學說”Benoit等[5]早先發現脾腫大和門靜脈血流動力學增加與脾動脈血流量增加有關，但隨著肝臟病理學方面的研究發現，肝纖維化和假小葉的形成壓迫了肝內小靜脈和肝竇，門靜脈回流受阻，因而“后向血流學說”認為門靜脈系統阻力增加是門靜脈高壓的主要原因。

1.2“前向血流學說”該學說認為肝硬化形成后，全身擴血管物質代償性增加，內臟及外周血管廣泛舒張，門靜脈血流量增加，門靜脈主動性淤血，從而維持和加重門靜脈高壓。

1.3“液遞物質學說”該學說認為，肝損害使肝臟對血管活性物質如一氧化氮、前列環素、內皮素的滅活減少，側支循環的形成又幫助血管活性物質避免被滅活，從而使機體內液遞物質的濃度出現異常，繼而全身血流動力學發生改變，導致門靜脈高壓。

綜上3種學說，考慮乙型肝炎肝硬化所致的門靜脈高壓是由于乙型肝炎病毒長期、反復作用于肝臟后，肝細胞廣泛變性、壞死，肝臟纖維組織增生形成纖維間隔，包繞再生結節，將肝小葉重新分割，形成假小葉，即形成肝硬化；又由于此時肝細胞排列紊亂，壓迫小葉下靜脈、中央靜脈及肝靜脈竇，導致門靜脈回流受阻，肝動脈與門靜脈之間形成異常吻合支，使動脈血進入門靜脈系統，從而引起門靜脈壓力增高；肝硬化時肝臟對血管活性物質的滅活能力下降，致使全身血流動力學發生改變，進而影響了門靜脈壓力。此外，肝硬化合并腫瘤壓迫、門靜脈血栓或癌栓阻塞、門靜脈海綿狀變性等[6]也會使門靜脈壓力進一步增加。

2抗乙型肝炎病毒藥物的選擇

抗乙型肝炎病毒的藥物包括干擾素和核苷(酸)類似物。干擾素適用于病毒載量較低、谷丙轉氨酶較高、無皮膚病且年輕的女性患者[7]，治療期間需密切觀察骨髓抑制、血壓波動等多種不良反應。干擾素禁用于失代償期肝硬化患者，代償期肝硬化患者也應謹慎用藥。而核苷(酸)類似物是一類起效快、用藥方便、適用人群廣，但停藥困難的口服藥物，大部分肝硬化患者需要終生用藥[8]。在選擇抗病毒藥物時，除了要考慮患者的病毒定量、肝功能、病毒攜帶時間以及自身免疫性疾病等情況外，還需要考慮患者的經濟及工作需求。中國大部分乙型肝炎患者經濟條件較差，多需要體力勞動而無法耐受干擾素的多種不良反應，尤其是進展至肝硬化的患者，多合并脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張，干擾素的使用可使血小板進一步減少，加重出血傾向。因而核苷(酸)類似物是乙型肝炎肝硬化患者首選藥物。

3抗病毒治療的作用

3.1抗病毒治療可改善乙型肝炎肝纖維化研究發現，對于乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陰性的慢性乙型肝炎患者，應用阿德福韋酯抗病毒治療4～5年后，有63%的患者獲得肝臟組織學改善[9]。Chang等[10]對57例慢性乙型肝炎患者應用恩替卡韋抗病毒治療3～7年，88%的患者其Ishak纖維化評分下降 1分，并且在該研究中初始治療時肝硬化Ishak纖維化評分為4分者有10例，其中有4例獲得了明顯改善。以上研究表明，一定程度的乙型肝炎肝纖維化患者進行有效的抗病毒治療后，其肝臟組織學可獲得改善。

3.2抗病毒治療可逆轉乙型肝炎肝硬化Marcellin等[11]對348例慢性乙型肝炎患者應用替諾福韋酯抗病毒治療，5年后進行肝組織活檢發現，304例患者獲得組織學改善(Knodell 炎癥評分降低≥2分，且未向纖維化方向進展)，176例患者獲得肝纖維化逆轉(Ishak評分降低≥1分)，96例初始為肝硬化者(Ishak評分≥5分)，治療后71例Ishak評分降低≥1分。研究提示，肝硬化抗病毒治療后可逆轉至肝纖維化狀態?？共《局委煵粌H可以抑制病毒復制，而且在一定程度上可以改善肝臟炎癥程度，甚至逆轉肝纖維化、肝硬化。

3.3肝硬化逆轉的條件對HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者應用拉米夫定治療3年后發現，有65%患者出現病毒耐藥，并且這部分患者的肝臟組織學變化并不明顯[12]。提示肝臟組織學改善的前提是有效的抗病毒治療，即獲得持續的病毒學應答才有可能改善乙型肝炎肝硬化。另外，Schiff等[13]對應用恩替卡韋治療的慢性乙型肝炎患者在治療前、治療1年以及治療6年時進行肝組織活檢，結果發現，用藥6年后肝組織學的改善情況較用藥1年時更加明顯，提示肝硬化獲得好轉與應用抗病毒藥物治療的時間有關，治療時間越長，肝臟組織學改善越明顯。而Marcellin等[11]對252例治療前無肝硬化的乙型肝炎患者應用抗病毒治療5年發現，135例患者無明顯組織學改善，其中12例纖維化評分增加，有3例進展至肝硬化水平。對12例纖維化評分增加者進行多因素分析后發現，肝纖維化進展與體質指數及糖尿病相關。Berzigotti等[14]認為，肥胖與肝硬化的進展密切相關。因此，對于乙型肝炎肝硬化患者，其肝臟組織能否在抗病毒治療后真正改善，還需要綜合多方面分析，包括患者選擇的藥物種類、是否有病毒學應答、體質指數、是否合并有糖尿病、肝臟炎癥程度和纖維化程度等。

4抗病毒治療對門靜脈高壓癥的影響

4.1抗病毒治療可降低HVPG我國正常人的門靜脈壓力為13～24 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，門靜脈壓力測量包括直接測量法(術中插管至門靜脈主干進行測壓)和間接測量法(插管至肝靜脈測量HVPG)[15]。當HVPG>10 mmHg時即為門靜脈高壓。Manolakopoulos等[16]研究發現，應用拉米夫定治療HBeAg陰性的乙型肝炎肝硬化患者12個月后，19例患者中有18例HVPG降低，13例初始HVPG>12 mmHg者，抗病毒治療后10例降低到12 mmHg以下。此外，在丙型肝炎抗病毒治療中也發現，獲得持續病毒學應答和組織學應答的患者HVPG也出現降低[17]。這可能是由于有效的抗病毒治療后，肝臟組織學得到改善，門靜脈系統的阻力降低，HVPG降低[18]，提示抗病毒治療對門靜脈壓力有間接降低的作用。

4.2抗病毒治療對脾臟的影響動物實驗表明，大鼠肝硬化模型中脾臟紅髓面積增大，白髓面積縮小，脾臟纖維組織增生[19]。臨床研究發現，肝硬化患者行肝移植保脾手術后，門靜脈壓力可獲得顯著降低，并且脾臟的組織形態學可獲得改善[20]。此外，肝移植保脾術后，患者脾大、脾功能亢進可得到緩解，脾臟上下徑、厚度以及脾靜脈直徑明顯縮小，白細胞、血小板值得到恢復[21]，這可能與肝移植后門靜脈高壓降低，脾臟淤血減輕，血小板停留在脾臟的時間縮短并減少了網狀內皮細胞對血小板的破壞有關[22]。由此推論，乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后肝臟組織學得到改善，其門靜脈系統的阻力降低，與肝移植術后的效果相似，從而可緩解脾大和脾功能亢進。這種現象已在臨床中得到證實。綜上所述，抗病毒治療可在一定程度上緩解乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥患者的脾腫大和脾功能亢進。

4.3抗病毒治療對食管胃底靜脈曲張的影響食管胃底靜脈曲張是門靜脈高壓癥常見的癥狀之一，30%的代償期肝硬化患者可發生食管胃底靜脈曲張破裂出血，80%的失代償期肝硬化患者可發生食管胃底靜脈曲張破裂出血，病死率高達20%[23]。對食管胃底靜脈曲張患者行肝移植術后隨訪發現，86.1%的患者術后3個月食管胃底靜脈曲張消失[24]，提示門靜脈高壓解除后，食管胃底靜脈曲張可獲得逆轉。那么對于乙型肝炎患者，抑制病毒復制后是否也能達到肝移植后相似的效果呢？研究發現，抗病毒治療可降低乙型肝炎肝硬化患者食管胃底靜脈曲張出血的發生率和再出血率，并減輕食管胃底靜脈曲張的程度[25]。此外，《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識》指南中提出了病因治療[26]，即對乙型肝炎肝硬化所致的門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張需要進行抗病毒、抗纖維化治療，以降低門靜脈壓力，預防食管胃底靜脈曲張和消化道出血。因此，抗病毒治療不但可緩解肝臟的組織學表現，還可以緩解食管胃底靜脈曲張，改善肝硬化門靜脈高壓癥的癥狀。

5小結

抗病毒治療可在一定程度上改善乙型肝炎肝硬化及門靜脈高壓癥，縮小脾臟，緩解脾功能亢進和食管胃底靜脈曲張。但改善門靜脈高壓癥的條件還有待進一步研究，其可能與患者的體質指數、是否合并糖尿病、肝硬化的程度以及抗病毒治療后是否獲得持續病毒學應答、生化學應答、組織學應答等有關。無論如何，抗病毒治療對于乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥患者是重要而不可忽視的。

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Influence of Antiviral Therapy on HBV-related Cirrhotic Portal HypertensionFANGYuan,LIYong-guo.(DepartmentofInfectiousDisease,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Antiviral therapy may indirectly relieve the portal hypertension and even reversion in some patients.However,many factors should be considered for the therapeutic outcome of antiviral treatment,such as the durating of antiviral therapy,body mass index,the degree of the inflammation and fibrosis of the liver at the initiation of the treatment and so on.Here is to summarize and analyze the relationship between hepatitis B virus and portal hypertension,the effect of antiviral therapy on hepatitis B cirrhosis and portal hypertension.

Key words:Portal hypertension; Antiviral therapy; Hepatitis B; Liver cirrhosis

收稿日期：2014-12-22修回日期：2015-04-28編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.031

中圖分類號:R512.6

文獻標識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)24-4507-03