胃泌素釋放肽前體在小細(xì)胞肺癌中的診斷價(jià)值

蔣安幫，胡俊鋒，黃禮年

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 蚌埠233000)

胃泌素釋放肽前體在小細(xì)胞肺癌中的診斷價(jià)值

蔣安幫，胡俊鋒※，黃禮年

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 蚌埠233000)

摘要：目的評(píng)價(jià)胃泌素釋放肽前體(ProGRP)對(duì)小細(xì)胞肺癌(SCLC)的診斷價(jià)值。方法選取2013年2月至2014年4月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院住院治療的70例SCLC患者(SCLC組)、40例非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者(NSCLC組)及30例肺良性疾病(BDP)患者(BDP組)作為研究對(duì)象。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法和放射免疫分析法檢測患者血清中ProGRP和NSE的水平，探討ProGRP診斷SCLC的價(jià)值。結(jié)果SCLC組患者血清中ProGRP[1088.05(437.51,2294.03) ng/L]和NSE[15.11(9.52,25.10) μg/L]的水平均顯著高于NSCLC組[43.26(32.13,49.17) ng/L、[7.24(5.32,9.99) μg/L]和BPD組[38.46 ( 30.81,43.72) ng/L、7.27(4.81,9.71) μg/L](P<0.05)。以BPD為對(duì)照組，受試者工作特征(ROC)曲線確定的血清ProGRP診斷SCLC的截?cái)帱c(diǎn)為52.29 ng/L，ROC曲線下面積為0.982，95% CI 0.959~1.005；以NSCLC組為對(duì)照，血清ProGRP和NSE的ROC曲線下面積分別為0.973和0.764，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.26，P<0.05)，獲得ProGRP診斷SCLC的截?cái)帱c(diǎn)為86.96 ng/L。ProGRP診斷SCLC的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及約登指數(shù)分別為88.6%、96.7%、98.4%、78.4%及0.852，均高于NSE的60.0%、90.0%、93.3%、49.1%、0.5。結(jié)論血清ProGRP的水平對(duì)SCLC有較高的輔助診斷價(jià)值。

關(guān)鍵詞：小細(xì)胞肺癌；胃泌素釋放肽前體；神經(jīng)元特異性烯醇化酶

小細(xì)胞肺癌(small cell lung carcinoma，SCLC)是一種惡性程度高、生長迅速的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其占肺癌總數(shù)的15%~20%[1]。SCLC細(xì)胞可分泌一種生長因子——胃泌素釋放肽(gastrin-releasing peptide，GRP)，起初GRP用于檢測SCLC，但由于GRP半衰期只有2 min，檢測難度大且檢測過程復(fù)雜，因此研究者使用胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP)代替GRP。本研究評(píng)估ProGRP對(duì)SCLC的診斷價(jià)值，并與臨床常用的小細(xì)胞肺癌標(biāo)志物——神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)進(jìn)行比較。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料收集2013年2月至2014年4月在蚌埠第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院的140例患者為研究對(duì)象，其中SCLC患者70例(SCLC組)、晚期非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者40例(NSCLC組)、肺部良性疾病(benign pulmonary diseases，BPD)患者30例(BPD組)。SCLC組男48例、女22例，年齡24~78歲，平均(51.3±10.1)歲，局限期44例、廣泛期26例，SCLC分期采用國際肺癌研究組1989年修訂的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[2]；NSCLC組中男29例、女11例，年齡26~77歲，平均(52.1±9.6)歲，鱗癌17例、腺癌23例，NSCLC分期采用國際肺癌研究學(xué)會(huì)2009年制訂的TNM分期[3]，其中ⅢB期5例、Ⅳ期35例；BPD組男21例、女9例，年齡22~78歲，平均(50.4±10.4)歲，其中肺結(jié)核6例、肺炎11例、真菌性肺炎3例、肺膿腫5例、肺炎性假瘤2例、肺錯(cuò)構(gòu)瘤3例，全部良性病例均經(jīng)病史、臨床癥狀及體征、胸部CT或纖維支氣管鏡檢查綜合確診。患者排除肺癌以外的惡性腫瘤，且腎功能均在正常范圍內(nèi)。三組研究對(duì)象的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并經(jīng)患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2標(biāo)本采集清晨空腹采集全部研究對(duì)象的肘靜脈血3 mL，然后加入到肝素抗凝試管中，靜置30 min后，在20.0 ℃室溫下,以離心半徑11 cm，3000 r/min離心20 min后分離血清，并在1 h內(nèi)完成檢測。

1.3方法與儀器患者于住院后第2日采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法定量檢測ProGRP；用放射免疫分析法定量檢測NSE，NSE的參考值為13 μg/L。 i2000SR化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和ProGRP試劑盒(美國Abbott公司)，XH-6020四探頭全自動(dòng)智能r免疫計(jì)數(shù)器(西安核儀器廠)，NSE試劑盒(中國原子高科股份有限公司)。

2結(jié)果

2.1三組研究對(duì)象治療前血清ProGRP和NSE表達(dá)水平的比較三組研究對(duì)象治療前血清ProGRP和NSE水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=95.402，33.442，P<0.05)，SCLC組患者血清ProGRP和NSE的水平均顯著高于NSCLC組和BPD組(P<0.05)，而NSCLC組與BPD組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

SCLC:小細(xì)胞肺癌；NSCLC:非小細(xì)胞肺癌；BPD:肺良性疾病；ProGRP:胃泌素肽釋放肽前體；NSE:神經(jīng)元特異性烯醇化酶；a與SCLC組比較，NSCLC組：u=76.000，661.000，P均<0.001；BPD組u=38.000，413.000，P均<0.001；b與NSCLC組比較，BPD組u=482.000和522.000，P=0.161，0.355

2.2血清ProGRP和NSE檢測SCLC效能的比較 以BPD為對(duì)照組，采用ROC確定血清ProGRP診斷SCLC的截?cái)帱c(diǎn)為52.29 ng/L，ROC曲線下面積為0.982，95%CI0.959~1.005(圖1)； 以NSCLC組為對(duì)照，血清ProGRP和NSE在SCLC表達(dá)的ROC曲線下面積分別為0.973(95%CI0.946~1.000)和0.764(95%CI0.671~0.856)，兩者曲線下面積差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.26，P<0.05)(圖2)，獲得ProGRP診斷SCLC的截?cái)帱c(diǎn)為86.96 ng/L(圖2)。ProGRP與NSE串聯(lián)聯(lián)合檢測診斷SCLC的靈敏度為54.3%，特異度為100.0%；ProGRP與NSE并聯(lián)聯(lián)合檢測診斷SCLC的靈敏度為94.3%，特異度為86.7%。見表2。

BPD:肺良性疾病;ProGRP:胃泌素釋放肽前體;SCLC:小細(xì)胞肺癌;ROC：受試者工作特征曲線

圖1相對(duì)于BPD，血清ProGRP在SCLC表達(dá)水平的ROC曲線

NSCLC:非小細(xì)胞肺癌；ProGRP:胃泌素釋放肽前體；SCLC:小細(xì)胞肺癌；NSE:神經(jīng)元特異性烯醇化酶，ROC：受試者工作特征曲線

ProGRP:胃泌素釋放肽前體；NSE:神經(jīng)元特異性烯醇化酶；SCLC:小細(xì)胞肺癌

3討論

Moody等[4]研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者的腫瘤細(xì)胞能合成和分泌GRP，GRP通過自分泌參與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，通過檢測GRP可反映腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。起初有研究者試圖把GRP用作SCLC的標(biāo)志物，但是GRP在血清中不穩(wěn)定(半衰期約為2 min)，因而難以檢測。對(duì)GRP的生化過程和結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，ProGRP是GRP的前體結(jié)構(gòu)，ProGRP水平反映了GRP水平以及GRP的基因表達(dá)[5]。本研究結(jié)果顯示，SCLC組患者的ProGRP和NSE水平均顯著高于NSCLC組和BPD組(P<0.05)，而NSCLC組患者ProGRP水平與BPD組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此ProGRP初步具備作為SCLC腫瘤標(biāo)志物的條件。

ROC曲線分析常用于診斷準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)，ROC曲線下面積為0.70~0.90表示診斷準(zhǔn)確度中等，>0.9表示診斷準(zhǔn)確度較高。本研究結(jié)果顯示，ProGRP在SCLC中的ROC曲線下面積為0.982，95%CI0.959~1.005，表明ProGRP檢測SCLC的準(zhǔn)確度較高。

NSE是目前臨床上應(yīng)用較多的SCLC標(biāo)志物，但其診斷SCLC的靈敏度較低，尤其是在局限期SCLC，其在NSCLC中的陽性率僅為20%~30%，因而限制了NSE在SCLC中的應(yīng)用。本研究顯示，ProGRP診斷SCLC的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及約登指數(shù)分別為88.6%、96.7%、98.4%、78.4%及0.852，均高于NSE，因此ProGRP診斷SCLC的效能高于NSE。ProGRP與NSE串聯(lián)聯(lián)合檢測降低了診斷SCLC的靈敏度，但提高了特異度；當(dāng)并聯(lián)時(shí)，提高診斷的靈敏度，卻降低了特異度。因此，在臨床中串聯(lián)聯(lián)合可排除SCLC，而并聯(lián)聯(lián)合可提高SCLC的診斷率。

本研究結(jié)果顯示，以NSCLC作為對(duì)照，ProGRP鑒別SCLC與NSCLC的最佳截?cái)嘀禐?6.96 ng/L，ProGRP的ROC曲線下面積為0.973，顯著高于NSE的0.764，ProGRP與NSE均有助于鑒別SCLC和NSCLC，但是ProGRP優(yōu)于NSE。與Molina等[6-7]的研究相似，ProGRP可作為鑒別SCLC與NSCLC的標(biāo)志物，尤其是當(dāng)肺部病灶疑為肺癌而不能獲得病理者。Lou等[8]的研究也認(rèn)為當(dāng)血清ProGRP的水平超過100 ng/L強(qiáng)烈傾向于SCLC。 ProGRP在診斷SCLC方面顯示出較高的輔助診斷價(jià)值，并且優(yōu)于NSE，因而ProGRP有望作為SCLC診斷的標(biāo)志物。由于本研究采納病例數(shù)量較少，結(jié)果尚需前瞻性大樣本多中心的研究證實(shí)。

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[8]Lou E,Johnson M,Sima C,etal.Serum biomarkers for assessing histology and outcomes in patients with metastatic lung cancer[J].Cancer Biomark,2014,14(4):207-214.

Diagnostic Value of Pro-gastrin-releasing Peptide in Small Cell Lung CarcinomaJIANGAn-bang,HUJun-feng,HUANGLi-nian.(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu233000,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the diagnositic value of pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP) in small cell lung carcinoma(SCLC).MethodsFrom Feb.2013 to Apr.2014,70 SCLC patients (SCLC group),40 NSCLC patients(NSCLC group) and 30 benign pulmonary diseases (BPD group) in the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College were selected.The levels of serum ProGRP and NSE in the three groups were determined by chemiluminescent immunoassay and radioimmunoassay,respectively,and the diagnostic value of ProGRP in SCLC was investigaged.ResultsThe serum ProGRP [1088.05(437.51,2294.03) ng/L] and NSE [15.11(9.52,25.10) μg/L] levels of SCLC group were significantly higher than those in NSCLC group[43.26(32.13,49.17) ng/L,7.24(5.32,9.99) μg/L]and BPD group [38.46 (30.81,43.72) ng/L,7.27(4.81,9.71) μg/L](P<0.05).BPD served as control group,the cut-off point of ProGRP was 52.29 ng/L,the area under the curve about receiver operator characteristic was 0.982,95%CI 0.959-1.005.NSCLC group served as the control,the area under the curve about receiver operator characteristic of ProGRP and NSE were 0.973 and 0.764,respectively.The area under curve of ProGRP was larger than NSE(Z=4.670,P<0.05),the cut-off point of ProGRP diagnosing SCLC was 86.96 ng/L.The sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value and Youden′s index for SCLC were 88.6%,96.7%,98.4%,78.4% and 0.852,respectively,which were higher than the 60.0%,90.0%,93.3%,49.1%,0.5 for NSE.ConclusionProGRP is quite helpful as auxiliary diagnosis in SCLC.

Key words:Small cell lung carcinoma; Pro-gastrin-releasing peptide； Neuron-specific enolase

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-05-30編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.048

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)24-4552-03