人端粒酶反轉錄酶與腫瘤的研究進展

李三黨(綜述)，劉宏斌(審校)

(1.蘭州大學第二臨床醫學院研究生部，蘭州 730000； 2.蘭州軍區蘭州總醫院普外科，蘭州 730050)

人端粒酶反轉錄酶與腫瘤的研究進展

李三黨1△(綜述)，劉宏斌2※(審校)

(1.蘭州大學第二臨床醫學院研究生部，蘭州 730000； 2.蘭州軍區蘭州總醫院普外科，蘭州 730050)

端粒位于真核細胞染色體的末端，其DNA序列高度保守，在維持細胞染色體的穩定性中具有重要作用。人類端粒的長度為5～20 kb，方向為5′-3′指向染色體末端；不同個體端粒長度各不相同，細胞每分裂一次，端粒會縮短50～100 bp[1]。當端粒長度縮短到某一閾值而細胞仍沒有辦法補償這種長度縮短的缺陷時，染色體長度就會進行性變短，染色體穩定性越來越差，最終導致細胞死亡。人端粒酶的組成主要包括人端粒酶RNA、人端粒酶相關蛋白和人端粒酶反轉錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)3部分。由于hTERT所編碼的信使RNA水平與端粒酶整體活性保持平行，故被認為是端粒酶活性表達的關鍵組分[2]。85%～90%的癌細胞中會出現端粒酶基因的激活，維持癌細胞永生化[3]。現就hTERT與常見腫瘤關系的研究進展予以綜述。

1hTERT與甲狀腺乳頭狀癌

hTERT的表達與甲狀腺乳頭狀癌具有一定相關性，張宏波和魏啟幼[4]研究結果證明，在甲狀腺乳頭狀癌組織中可以檢測到hTERT信使RNA的表達。李曉梅和侯剛[5]報道，與甲狀腺正常濾泡上皮細胞相比，hTERT在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達更明顯，且兩者比較差異有統計學意義；同樣，hTERT在甲狀腺非典型增生濾泡上皮與甲狀腺正常濾泡上皮中的表達差異也有統計學意義。另外，有學者通過研究證明，橋本甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌的患者癌組織細胞核hTERT表達陽性，提示hTERT蛋白可能扮演核內蛋白的角色，通過與端粒酶信使RNA結合而形成一種復合物，從而促進端粒酶的活化[6]。

2hTERT與肝細胞肝癌

有學者報道，肝癌細胞中端粒酶及hTERT呈高表達[7]。Toshikuni等[8]報道，hTERT蛋白、hTERT信使RNA在肝癌細胞中的陽性表達率分別為87.68%和84.02%。李力銘和錢葉本[9]研究結果與上述結果相符，同時，還證明了肝癌細胞中的hTERT基因表達與癌細胞分化程度有關，并可對肝癌的復發轉移提供輔助診斷作用。

3hTERT與胰腺癌

胰腺癌作為一種常見的消化系統惡性腫瘤，具有病程短、進展快、病死率高等特點，其診斷和治療已成為臨床面臨的一個重大難題[10]。目前胰腺癌的治療手段主要包括化療、放療、免疫及內分泌等非手術療法，但是總體治療效果不滿意，其原因之一是胰腺癌組織中的耐藥基因、抗凋亡基因以及端粒酶基因的高表達[11]。hTERT在胰腺癌組織中高表達，在正常胰腺組織和慢性胰腺炎組織中不表達。侯敏等[12]研究表明，胰腺惡性腫瘤組織中hTERT表達的陽性率明顯高于正常胰腺組織。有學者通過實驗證明，對化療敏感的腫瘤細胞hTERT表達較耐藥腫瘤細胞明顯降低[13]，其可能的機制是hTERT通過端粒酶-端粒途徑對DNA的保護降低了其對化療藥的敏感性。隨著腫瘤基因治療研究的深入，以hTERT為基因靶點來探索胰腺癌的治療，為治療胰腺癌及提高胰腺癌患者預后提供了新的窗口。

4hTERT與非小細胞肺癌

肺癌的發病率和病死率居我國各種惡性腫瘤的第1位；隨著對肺癌發生、發展機制研究的不斷深入，越來越多的證據表明，作為決定端粒酶活性高低關鍵因子的hTERT，其表達水平與肺癌的發展過程密不可分[14]。葛林虎和鄧展生[15]研究結果提示，hTERT的表達與非小細胞肺癌病理類型緊密聯系；Hashim等[16]的研究結果與其類似。因此推測，hTERT可能作為一種新的腫瘤標志物用于非小細胞肺癌的早期診斷及治療效果的判斷[17]。

5hTERT與膀胱移行細胞癌

膀胱移行細胞癌是男性膀胱腫瘤中最常見的病理類型，有研究報道，膀胱腫瘤組織的端粒酶陽性率顯著高于正常組織[18]。1998年，Ito等[19]用反轉錄聚合酶鏈反應法檢測尿路上皮癌組織中hTERT的表達率為90%，且與端粒酶活性顯著相關。王新生等[20]研究報道，膀胱移行細胞癌組織中hTERT的陽性率為81.9%，而且不同病理分級、臨床分期之間差異無統計學意義。膀胱腫瘤患者的自然排尿標本中，端粒酶的陽性率高于55%，膀胱沖洗液陽性率超過70%，與尿液細胞學檢查相比，其敏感性均顯著提高[21]。對膀胱腫瘤的患者進行尿脫落細胞端粒酶活性的檢測，可能為膀胱腫瘤患者的早期診斷提供新途徑。

6hTERT與前列腺癌

在前列腺癌組織中，hTERT蛋白陽性信號主要定位于細胞質內，呈彌漫性全漿型分布，偶見核內染色，陽性細胞大多呈彌漫性，少數呈局灶性、散在分布。毛立軍等[22]研究報道，60例前列腺癌組織中hTERT陽性率為88.3%，前列腺增生組織中hTERT陽性率為20.0%；在前列腺癌組織中hTERT表達明顯高于前列腺增生組織，差異有統計學意義；hTERT表達在有無轉移間差異無統計學意義。歐陽耀靈等[23]利用患者外周血和尿液標本檢測hTERT來診斷前列腺癌，獲得良好的實驗結果。因此，hTERT可能成為判斷前列腺癌臨床進展和預后的重要指標。

7hTERT與胃癌

胃黏膜上皮細胞癌變被認為是一個長期、漸進的過程。目前為大多數人所接受的胃癌發展演變模式是1988年Correa 提出的，其內容主要是：正常胃黏膜向淺表性胃炎發展，再進一步發展為萎縮性胃炎以及腸化生和異型增生，最后發展成胃癌[24]。在該過程中，有學者認為腸化生和異型增生是胃癌的癌前病變[25]。張赟等[26]研究發現，在胃癌組織中hTERT高度表達，而在正常胃組織中幾乎不表達。陳鵬和于澤成[27]報道，胃癌組織中hTERT信使RNA表達率及表達水平與端粒酶活性保持一致。伍冬梅和李春鳴[28]研究表明，hTERT蛋白表達陽性率在胃黏膜上皮腸化生、異型增生和胃癌組織中呈明顯升高的趨勢，與正常胃黏膜組織相比，胃黏膜上皮腸化生、異型增生和胃癌組織均高于正常組織。曲義坤等[29]研究表明，hTERT在胃癌和癌旁組織中的陽性率顯著降低。吳繼鋒等[30]研究顯示，胃癌組織hTERT信使RNA陽性率明顯高于癌旁組織，而胃癌組織hTERT蛋白陽性率同樣高于癌旁組織。上述研究結果提示，hTERT在胃癌的早期診斷及治療中可能具有重要意義。

8hTERT與結直腸癌

結直腸癌是我國常見的惡性腫瘤，其發病率呈逐年上升的趨勢[31]。左明等[32]研究發現，結直腸癌、癌旁組織及正常黏膜端粒酶活性陽性表達率呈明顯降低趨勢。遲元衛等[33]研究顯示，52例大腸癌組織中端粒酶活性陽性表達率為80.8%，對應的癌旁正常組織中未檢測到端粒酶活性。劉劍侖等[34]研究顯示，大腸癌組織中端粒酶活性及hTERT陽性表達率均明顯高于癌旁、正常黏膜及腺瘤性息肉組織。

9hTERT與乳腺癌

目前為止，人們尚不完全明確端粒酶活性的增高與乳腺上皮細胞惡變的關系。研究表明，用端粒重復擴增法檢測端粒酶活性時，絕大多數的乳腺癌細胞呈陽性表達[35]。Shay和Bacchetti[36]在一項研究中報道，用端粒重復擴增法檢測乳腺組織的端粒酶活性時顯示原位癌及浸潤性癌端粒酶活性升高，相反，在正常乳腺組織中卻無一例端粒酶活性出現增高。吉巧紅等[37]報道，端粒酶活性水平在乳腺良性增生性病變、原位癌和浸潤性癌的組織中逐漸升高。由此推斷，端粒酶活性升高可能在乳腺上皮腫瘤的早期發生，是癌前病變向癌變發展的重要因素[38]。

10hTERT與舌癌、喉癌

目前有研究證明，端粒酶活性與口腔癌的發生、轉移和預后密切相關[39]。楊亦萍等[40]研究報道，正常舌黏膜和上皮單純性增生組織內hTERT信使RNA陽性率為12.5%，上皮異常增生的組織內hTERT信使RNA 的陽性率為48.1%，舌鱗癌組織內大部分癌細胞彌漫性陽性表達為84.6%。陳金輝和陶澤璋[41]研究表明，喉鱗癌組織hTERT表達陽性率高達66.7%，但在癌旁正常組織以及炎性組織中均為陰性表達。由此推測，端粒酶的活性可能在舌以及喉鱗癌的發生中起重要作用，hTERT信使RNA表達可能有助于評價腫瘤的生物學行為和預后。

11hTERT與鼻咽癌、腎癌

1998年，Cheng等[42]發現鼻咽癌中有廣泛的端粒酶活性。陳錦生等[43]研究顯示，端粒酶的活性與腫瘤的分化程度和病理類型無明顯相關性，但細胞端粒酶活性的增高與鼻咽癌的發生、發展具有密切聯系。賴肖芬等[44]發現，在鼻咽癌組織中端粒酶和hTERT表達顯著增高。王行煒等[45]研究指出，鼻咽癌的臨床分期和淋巴結的轉移程度與端粒酶基因的表達無顯著相關性。這些研究提示，hTERT在鼻咽癌的診斷、治療及預后等方面具有重要的指導意義。另外，馮峰等[46]研究顯示，端粒酶活性在腎臟腫瘤組織中高表達，同時hTERT信使RNA在腎癌中也呈高度表達且與臨床及病理分期相關。

12小結

隨著對hTERT、端粒和端粒酶結構、功能及調控機制研究的不斷深入，人們對hTERT在細胞永生化以及腫瘤細胞癌變進程中的作用有了新的認識。端粒對于維持細胞染色體的穩定性非常重要，任何原因造成的端粒長度過短均將會引起基因穩定性的改變，而基因不穩定則會增加惡性腫瘤的發生率。相信hTERT將在腫瘤診斷和治療中發揮更重要的作用。

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統一同一時體論：宇宙無限。包括萬事、萬物；有機、無機；生命、非生命；物質、精神等，所有都包容在宇宙體內，是一個統一體，是一個完整的體系。宇宙間的任何個體，都發生在某時間段與變化的空間內，所以任何個體均是時間和空間共同構建成的同一時體。宇宙間的任何個體被各種各樣的規律控制著，若大的宇宙與大小不一的個體，都在循道規律而動。無限與有限，宏觀與微觀，整體與部分都遵循著統一同一時體和諧的運動。和諧地運動維護了統一，運動地和諧維護了同一。

———劉桂蕊

摘要：端粒是真核細胞維持自身染色體穩定的重要成分，其DNA序列位于染色體的末端，端粒的長度會隨著染色體的不完全復制和細胞分裂而逐漸縮短。端粒酶相關基因的突變會造成端粒酶活性的降低以及端粒長度縮短，過短的端粒無法保護基因組維持正常的穩定性，最終造成細胞的老化、凋亡或惡變。人端粒酶反轉錄酶(hTERT)基因的表達水平與端粒酶的活性一致，其表達被認為是端粒酶活性的關鍵步驟。該文就hTERT與腫瘤的關系予以綜述。

關鍵詞：腫瘤；端粒；人端粒酶反轉錄酶

Research Development of Human Telomerase Reverse Transcriptase and TumorsLISan-dang1，LIUHong-bin2.(1.TheSecondClinicalMedicalCollegeGraduateSchoolofLanzhouUniversity,Lanzhou730000，China; 2.DepartmentofGeneralSurgery,LanzhouGeneralHospital,Lanzhou730050，China)

Abstract:Telomerase is an essential ingredient of the eukaryotic cells to maintain its stability,with the DNA sequence locating at the end of the chromosome,and the telomere length is gradually shortened with the incomplete chromosome replication and cell division.Telomerase gene mutations can lead to low telomerase activity and shortened telomere length,too short telomeres are unable to protect the stability of the genome,resulting in cell aging,apoptosis or malignant transformation.Human telomerase reverse transcriptase(hTERT) is one important component of telomerase,and telomerase activity is consistent with the hTERT gene expression level,so its expression is considered to be the key step in the telomerase activity.Here is to make a review of the correlation between hTERT and tumors.

Key words:Tumor; Telomeres; Human telomerase reverse transcriptase

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-27編輯：鄭雪

基金項目：甘肅省科技廳科技重大專項(2010GS04390)；甘肅省自然科學基金項目(1208RJZA253)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.017

中圖分類號：R735.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-2926-03