高截留量血液透析膜在多發性骨髓瘤腎病治療中的研究進展

徐豐博(綜述)，孫　懿(審校)

(首都醫科大學附屬復興醫院腎內科，北京 100038)

高截留量血液透析膜在多發性骨髓瘤腎病治療中的研究進展

徐豐博※(綜述)，孫懿(審校)

(首都醫科大學附屬復興醫院腎內科，北京 100038)

管型腎病是導致多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者腎功能損害甚至血液透析的一個主要原因，而依賴血液透析患者常常預后較差。因此，有效清除管型腎病的主要致病因素——免疫球蛋白游離輕鏈(free light chain，FLC)對改善患者腎功能及預后有重要意義。高截留量血液透析(high cut-off dialysis,HCO)是近年來出現的新型的血液凈化治療方式，其對大分子清除的優勢明顯。現就HCO在MM腎病治療中的應用進展予以綜述。

1HCO膜

1.1HCO膜特性健康人的腎小球濾過膜可通過相對分子質量為65 000的物質。近幾年倍受關注的高通量透析膜對分子的截留量為15 000～20 000，這一類膜主要對β2微球蛋白的清除效果較好，其應用減少了透析相關性淀粉樣變的發生。但是，高通量透析膜并不能有效地清除更大分子量的物質，如炎性介質等，而這些毒素的潴留會導致免疫應答受損、慢性炎癥反應和內皮功能損傷[1]。近年來，高通量透析膜可有效清除相對分子質量為65 000物質的HCO膜更為引人關注。至今為止，這一類的膜材料有酚酞聚醚砜/聚乙烯吡咯酮、聚砜、三醋酸纖維素等。雖然HCO膜尚無確切定義，但其通常指膜孔徑為0.008～0.01 μm的透析膜，其為高通量膜孔徑(0.003～0.006 μm)的2～3倍，為血漿分離器膜孔徑(0.2 μm)的1/20，膜孔徑的增加使HCO膜體外截留量達相對分子質量為100 000，血液中截留量達相對分子質量為50 000～60 000。高截留量膜孔徑不一，而分子截留量大的膜會產生“尾巴效應”，即出現諸如白蛋白類的必要蛋白的丟失。

目前，研究最多的為HCO 1100透析膜(Cambro AB,德國)，其孔徑為0.008 μm，膜的超濾系數為33 mL/(mmHg·m2),篩選系數為β2微球蛋白1.0、肌紅蛋白0.9、白蛋白0.1。為了更好地清除更大分子物質(如炎性介質)，更大膜面積(2.1 m2)的HCO膜出現，如HCO 2100透析膜，其可清除相對分子質量為45 000的物質，膜孔徑0.01 μm。體外超濾系數如下：維生素B121.0、肌紅蛋白0.95、白蛋白0.2。在血流量200 mL/min和透析液流量500 mL/min時體外尿素清除率為199 mL/min。

1.2HCO膜的臨床應用①骨髓瘤腎病：髙截留量透析聯合化療可明顯降低骨髓瘤腎病患者血清中FLC水平、促進腎功能恢復、降低病死率。②橫紋肌溶解綜合征：由燒傷、擠壓傷等引起的橫紋肌溶解導致壞死的肌肉細胞釋放游離肌紅蛋白(分子量為17 800)，經腎小球濾過后直接損傷小管或與TH蛋白形成管型導致急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)。應用HCO膜可快速、有效地清除循環中的肌紅蛋白，其清除率可達44.2 mL/min，遠高于高通量透析膜的3.7 mL/min[2]。回顧性研究顯示，及早(診斷24 h內)使用HCO膜進行血液透析濾過，可減少橫紋肌溶解者發生AKI的風險并降低病死率[3]。③膿毒癥：膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應綜合征，可導致嚴重膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征。其引起的AKI占總AKI的30%～50%，膿毒癥AKI可作為一項獨立影響患者的預后及病死率的危險因素[4]。HCO可有效清除前炎性因子，如白細胞介素6、白細胞介素8等，促進膿毒癥早期恢復[5-6]。

2MM的腎臟損害

2.1骨髓瘤腎病概念MM是原發于骨髓漿細胞異常增生的惡性疾病。骨髓瘤腎病是本病最常見和嚴重的并發癥，約50%的MM患者以腎損害為首發臨床表現。MM所致的腎臟損害包括管型腎病、免疫球蛋白輕鏈型腎淀粉樣變性病、輕重鏈沉積病、高鈣血癥腎損傷等。MM腎臟損害發生率為15%～40%，在已診斷者中，30%～40%有血肌酐升高，10%以上需要透析治療[7]。

2.2骨髓瘤腎病致病因素骨髓瘤腎損害的腎臟病理主要為腎小管間質損傷(管型腎病)，而這由血清中FLC升高引起。FLC分兩種亞型：κ鏈血中以分子量為22 500形式存在，λ鏈血中以相對分子量為45 000存在。血FLC水平取決于血漿細胞的生成率及腎臟的清除。正常人體內每日大概產生500 mg FLC。這些FLC在近曲小管被腎臟快速清除及代謝，一般半衰期為2～6 h。腎臟可每日代謝10～30 g FLC[8]。在MM患者中，FLC的過度生成超過近曲小管的重吸收限制，FLC進入遠端小管，引起直接的細胞損傷和管型形成。腎功能惡化導致FLC清除的半衰期延長2～3 d[9]。降低血清FLC水平可減輕其腎損害，促進腎功能恢復。

2.3骨髓瘤腎病預后雖然近20年中MM的治療有了很大進展[10]，但近期報道需要透析的MM患者腎功能恢復較差。那些需維持透析者平均生存期<1年，而MM患者的平均生存期為44個月。最近報道了2個中心的數據：39例MM患者，平均估算的腎小球濾過率為9 mL/min,因腎功能不同生存率明顯不同：腎功能恢復者平均生存期42.8個月，需要長期透析者平均生存期7.8個月[11]。所以，MM合并AKI者要積極治療[7，12-13]，焦點集中于化療藥物和其他支持治療，如直接清除血清的FLC。

3MM腎病FLC的直接清除治療

3.1骨髓瘤腎病的治療骨髓瘤腎病的治療包括對癥治療、糾正加重因素、充分的水化、抗感染和糾正高鈣血癥[14]。近期，新的治療方法包括骨髓移植和新型化療藥物，如硼替佐米和沙利度胺的應用，可增加生存率。

在MM并發嚴重腎功能不全患者血中FLC水平為正常人的幾千倍，當高鈣血癥、脫水等因素排除后，大多數腎衰竭的原因為血FLC水平升高導致的骨髓瘤腎病(管型腎病)。近期研究示，聯合化療藥物后，FLC有效清除可增加MM患者生存率[15],早期清除對腎功能恢復有決定作用[16]。所以，治療為快速降低血清FLC水平。Leung等[17]研究認為，當FLC下降水平>50%，管型腎病者腎功能方可能恢復。

3.2血漿置換清除FLC傳統的直接清除FLC的方法為血漿置換。至今為止，有4個隨機對照研究評估了血漿置換的有效性，但是其效果仍有爭議。Zucchelli等[18]將29例MM伴AKI者分為血漿置換配合化療組及腹膜透析配合化療組，結果示血漿置換配合化療能使骨髓瘤腎病患者在腎功能恢復和生存率上均受益。在一項[15]14例經腎活檢證實或高度可能(基于血清FLC水平)為管型腎病者的研究中，以硼替佐米為基礎的化療聯合8次血漿置換，治療1周后，血清FLC水平平均下降74.6%，最終12例患者腎功能好轉(86%)，6例患者于6個月內腎功能完全恢復。上述兩項研究顯示了血漿置換治療的有效性。

但在一項107例MM伴AKI的臨床隨機對照試驗研究中[19]，血漿置換配合化療的患者比單純化療的患者在腎功能恢復和生存率上差異均無統計學意義。Johnson等[20]的研究也提示，血漿置換在這兩方面均不能使患者受益。最近，Leung等[17]回顧了40例MM合并AKI者，其中28例進行了腎活檢，18例為管型腎病。在活檢為管型腎病者中，血漿置換聯合以大量地塞米松為基礎的化療可使50%的患者FLC下降及75%的患者腎功能恢復。

3.3HCO清除FLC

3.3.1HCO清除FLC的理論依據從理論上說，FLC在血管外廣泛分布，占80%，而血漿置換僅清除血管內FLC，一次短時間治療后，FLC從血管外間隙快速轉移至血管內間隙，FLC水平又恢復至未治療前[19]。這使血漿置換對FLC的清除受到了限制。而HCO治療時間長，可清除從血管外間隙轉移至血管內間隙的FLC。Hutchison等[21]研究應用強化的HCO治療(透析>4 h/d)，可增加FLC從血管外間隙重分布后的清除。Kanayama等[22]發現,HCO膜(Therolite 2100)對FLC κ鏈清除率為96.9%，對FLC λ鏈清除率為95.3%，高于血漿分離膜(Evacure 1A 20)，其對FLC κ鏈清除為59%，對FLC λ鏈清除為56.1%。同時輕鏈的類型也對治療有影響，如κ鏈分子量小，易被不同方式清除，在血漿置換中κ鏈和λ鏈清除率明顯不同，而長時間的HCO差異不大。

3.3.2HCO清除FLC的臨床研究目前關于HCO在骨髓瘤腎病治療方面的研究多為小樣本研究，其研究結果表明HCO治療骨髓瘤腎病在腎功能恢復、FLC清除及生存率方面效果均好。Hutchison等[23]對骨髓瘤腎病患者用HCO膜每日透析2～12 h，配合以地塞米松為基礎的化療，其中3/5脫離透析。Khalafallah等[24]報道了4例骨髓瘤腎病，同樣HCO配合化療，平均26個月(13～36個月)后，FLC均明顯下降，3/4脫離透析。Borrego-Hinojosa等[25]報道，5例MM合并AKI,其中3例經腎穿診斷管型腎病，另2例高度懷疑管型腎病(FLC>500 mg/L)，應用HCO膜(Cambro 1.1 m2或2.1 m2)進行長時透析(6～8 h)，結果示4例腎功能恢復，脫離透析。另有學者研究6例MM伴急性腎衰竭需要透析者，6例中4例活檢為管型腎病，用HCO 1100膜或Theralite膜行血液透析濾過8 h，FLC平均下降為(54.98±17.27)%，3例腎功能恢復[26]。

Heyne等[27]入選19例化療+HCO者，應用HCO 1100膜行6 h透析，平均13 d(4～48 d)，6次HCO(3～22 d)后，FLC下降。平均脫離透析時間為15 d，最終73%的患者腎功能恢復。在另一項19例MM合并AKI患者的研究中，類似的透析方案聯合傳統的化療，平均7 d后13例患者脫離透析，平均FLC下降85%，脫離透析者生存率明顯升高[16]。Hutchison等[28]回顧性研究了16個中心，9個國家，共67例MM伴AKI患者，其平均血肌酐為662 μmol/L,56.7%有腎活檢者中的86.7%診斷為管型腎病(46%為λ鏈，54%為κ鏈)，85%的患者應用地塞米松聯合新型因子(硼替佐米或沙利度胺)化療，大多數從腎衰竭至開始化療和HCO治療間隔的時間短(3.5 d和5 d)。平均HCO-HD次數為11次(3～45次)。12 d后76%的患者FLC下降。這其中的71%脫離透析。總體上，63%者脫離透析，影響是否脫離透析的因素包括第12日和第21日FLC降低的程度和開始HCO-HD的時間，FLC降低水平與脫離透析可能呈線性相關。在另一項研究中，相同人群提示21 d FLC下降60%，經腎活檢確診管型腎病者80%腎功能恢復[11]。

MM合并嚴重AKI并經活檢確定為管型腎病的獲益程度需大樣本隨機對照研究證實。如Eulite(歐洲延長透析清除FLC)試驗[29]，此研究為在英國和德國進行的前瞻性、隨機多中心研究，觀察活檢為管型腎病、AKI需要透析的患者共90例，分為治療組和對照組，接受HCO治療(Cambro HCO 1100膜)或高通量透析治療配合化療。終點為3個月。MYRE(骨髓瘤管型腎病的最優治療策略)研究，同樣保特佐米和地塞米松為基礎的化療，應用Theralite膜。這兩項RCT研究的結果令人期待。

目前研究顯示，影響HCO-HD治療效果的因素包括透析中心的大小、發病至治療時間長短、腎臟病理、開始化療時間、化療反應和FLC清除的有效性[26，28]。

3.3.3HCO治療注意事項雖然HCO-HD可高效清除FLC,但臨床上仍要注意偶爾不能很好地清除FLC的情況,可能FLC聚合成更大分子量的物質使HCO膜不易清除[30]。若透析治療中，FLC下降程度與文獻報道不一致，需注意此種現象。HCO過程中容易出現白蛋白的丟失，研究表明，使用單一透析器，一次HCO過程中白蛋白的丟失為12～30 g[22,24]，當在一次透析過程中應用2種以及以上的透析器或增加對流方式的清除(血濾的應用)，白蛋白丟失會更多[21]。所以，在HCO過程中，一般常規予以白蛋白輸入。還有報道發現[26]，HCO并發癥達28%，大多為相關的系統性凝血。國內學者曾報道了關于MM合并管型腎病在化療基礎上采用HCO治療出現高內毒素血癥的病例，其采用超純透析液后好轉[31]。考慮HCO-HD由于透析器膜孔徑增大，同時治療時間延長，所需超濾率設定相對較大，增加了透析液內毒素進入血液的可能，因此采用HCO治療應該使用超純透析液(細菌<0.1 CFU/mL,內毒素<0.03 IU/mL)。

3.3.4HCO效價比HCO透析的成本較高，從而限制了其應用，但是國外有學者[32]通過成本-效益分析提示，HCO治療花費為24 845英鎊，生存33.9個月。而標準透析花費為31 345 英鎊，生存僅19.91個月。可見，HCO-HD聯合化療更有效(長的生存期和生活質量高)，花費更少。

4小結

HCO是近年來血液凈化領域的重要研究進展之一，其對大分子物質的清除效果好，有望取代PE的體外清除血清FLC的方法。HCO在用于治療骨髓瘤腎病的循證醫學證據不斷增加，臨床研究表明，對于骨髓瘤腎病患者，HCO在配合化療的基礎上可使更多的患者脫離透析，恢復腎功能，提高生活質量，延長生存時間。其可能為骨髓瘤腎病的患者提供更有效的治療手段。

參考文獻

[1]Vanholder R,Baurmeister U,Brunet P,etal.A bench to bedside view of uremic toxins[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(5):863-870.

[2]Heyne N,Guthoff M,Krieger J,etal.High cut-off renal replacement therapy for removal of myoglobin in severe rhabdomyolysis and acute kidney injury:a case serise[J].Nephron Clin Pract,2012,121(3/4):c159-164.

[3]Stollwerck PL,Namdar T,Stang FH,etal.Rhabdomyolysis and acute renal failure in severely burned patients[J].Burns,2011,37(2):240-248.

[4]Bagshaw SM,George C,Bellomo R,etal.Early acute kidney injury and sepsis:a muliticentre evaluation[J].Crit Care,2008,12(2):R47.

[5]Haase M,Bellomo R,Baldwin I,etal.Hemodialysis membrane with a high-molecular-weight cutoff and cytokine levels in sepsis complicated by acute renal failure:a phase 1 randomized trial[J].Am J Kidney Dis,2007,50(2):296-304.

[6]Nakamura M,Oda S,Sadahiro T,etal.Treatment of severe sepsis and septic shock by CHDF using a PMMA membrane hemofilter as a cytokine modulator[J].Contrib Nephrol,2010,166:73-82.

[7]Dimopoulos MA,Terpos E,Chanan-Khan A,etal.Renal impairment in patients with multiple myeloma:a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group[J].J Clin Oncol,2010,28(33):4976-4984.

[8]Maack T,Johnson V,Kau ST,etal.Renal filtration,transport,and metabolism of low-molecular-weight proteins:a review[J].Kidney Int,1979,16(3):251-270.

[9]Waldmann TA,Strober W,Mogienlnicki RP.The renal handling of low molecular weight proteins.Disorders of serum protein catabolism in patients with tubular proteinuria,the nephrotic syndrome,or uremia[J].J Clin Invest,1972,51(8):2162-2174.

[10]Kumar SK,Rajkumar SV,Dispenzieri A,etal.Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies[J].Blood,2008,111(5):2516-2520.

[11]Hutchison CA,Cockwell P,Stringer S,etal.Early reduction of serum-free light chains associates with real recovery in myeloma kidney[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(6):1129-1136.

[12]Hutchison CA,Batuman V,Behrens J,etal.The pathogenesis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma[J].Nat Rev Nephrol,2011,8(1):43-51.

[13]Hutchison CA,Blade J,Cockwell P,etal.Novel approaches for reducing free light chains in patients with myeloma kidney[J].Nat Rev Nephrol,2012,8(4):234-243.

[14]Morgan GJ,Davies FE,Gregory WM,etal.First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma(MRC Myeloma IX):a randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9757):1989-1999.

[15]Burnette BL,Leung N,Rajkumar SV.Renal improvement in myeloma with bortezomib plus plasma exchange[J].N EngI J Med,2011,364(24):2365-2366.

[16]Hutchison CA,Bradwell AR,Cook M,etal.Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis[J].Clin J Am Soc Nephrol,2009,4(4):745-754.

[17]Leung N,Gertz MA,Zeldenrust SR,etal.Improvement of cast nephropathy with plasma exchange depends on the diagnosis and on reduction of serum free light chains[J].Kidney Int,2008,73(11):1282-1288.

[18]Zucchelli P,Pasquali S,Cagnoli L,etal.Controlled plasma exchange trial in acute renal failure due to multiple myeloma[J].Kidney Int,1988,33(6):1175-1180.

[19]Clark WF,Stewart AK,Rock GA,etal.Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure:a randomized,controlled trial[J]. Ann Intern Med,2005,143(11):777-784.

[20]Johnson WJ,Kyle RA,Pineda AA,etal.Treatment of renal failure associated with multiple myeloma.Plasmapheresis,hemodialysis,and chemotherapy[J].Arch Intern Med,1990,150(4):863-869.

[21]Hutchison CA,Harding S,Mead G,etal.Serum free-light chain removal by high cutoff hemodialysis:optimizing removal and supportive care[J].Artif Organs,2008,32(12):910-917.

[22]Kanayama K,Ohashi A,Hasegawa M,etal.Comparison of free light chain removal by four blood purification methods[J].Ther Apher Dial,2011,15(4):394-399.

[23]Hutchison CA,Cockwell P,Reid S,etal.Efficient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple myeloma:in vitro and in vivo studies[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(3):886-895.

[24]Khalafallah AA,Loi SW,Love S,etal.Early application of high cut-off haemodialysis for de-novo myeloma nephropathy is associated with long-term dialysis-independency and renal recovery[J].Mediterr J Hematol Infect Dis,2013,5(1):e2013007.

[25]Borrego-Hinojosa J,Perez-del Barrio MP,Biechy-Baldan Mdel M,etal.Treatment by long haemodialysis sessions with high cut-off filters in myeloma cast nephropathy:our experience[J].Nefrologia,2013,33(4):515-523.

[26]Martin-Reyes G,Toledo-Rojas R,Torres-de Rueda A,etal.Haemodialysis using high cut-off dialysers for treating acute renal failure in multiple myeloma[J].Nefrologia,2012,32(1):35-43.

[27]Heyne N,Denecke B,Guthoff M,etal.Extracorporeal light chain elimination:high cut-off(HCO) hemodialysis parallel to chemotherapy allows for a high proportion of renal recovery in multiple myeloma patients with dialysis-dependent acute kidney injury[J].Ann Hematol,2012,91(5):729-735.

[28]Hutchison CA,Heyne N,Airia P,etal.Immunoglobulin free light chain levels and recovery from myeloma kidney on treatment with chemotherapy and high cut-off haemodialysis[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(10):3823-3828.

[29]Hutchison CA,Cook M,Heyne N,etal.European trial of free light chain removal by extended haemodialysis in cast nephropathy(EuLITE):a randomised control trial[J].Trials,2008,28,9:55.

[30]Harding S,Provot F,Beuscart JB,etal.Aggregated serum free light chains may prevent adequate removal by high cut-off haemodia-lysis[J].Nephrol Dial Transplant,2011,26(4):1438.

[31]龔德華，季大璽，張凱悅，等.高截留量透析治療多發性骨髓瘤：個案報道[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2012,21(4)：324-329.

[32]Grima DT,Airia P,Attard C,etal.Modelled cost-effectiveness of high cut-off haemodialysis compared to standard haemodialysis in the management of myeloma kidney[J].Curr Med Res Opin,2011,27(2):383-391.

摘要：高截留量血液透析(HCO)是近年來血液透析領域重要的研究進展之一，其可有效清除相對分子質量為65 000的物質，主要用于治療骨髓瘤管型腎病、膿毒癥、橫紋肌溶解征等疾病。骨髓瘤患者由于游離輕鏈被近曲小管吸收后沉積在上皮細胞胞質內，使腎小管細胞變性，導致急性腎衰竭。大量臨床試驗證明，HCO可有效清除游離輕鏈，促進腎功能恢復，改善患者預后。該文就HCO在多發性骨髓瘤管型腎病中的臨床應用進展作一簡述。

關鍵詞；骨髓瘤管型腎病；高截留量血液透析；游離輕鏈

Application of High Cut-off Hemodialysis in Multiple Myelom NephropathyXUFeng-bo,SUNYi.(DepartmentofNephrology,FuxingHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China)

Abstract:High cut-off hemodialysis(HCO) is one of the important studies in field of hemodialysis in recent years,which can effectively remove substances of relative molecular 65 000,mainly used in the treatment of myeloma cast nephropathy,sepsis andrhabdomyolysis syndrome.In myeloma patients,free light chain(FLC) uptake by proximal tubule cells and deposition in the epithelial cell cytopiasm,lead to renal tubular cell degeneration and acute renal failure.A large number of clinical trials have demonstrated that HCO can effectively remove FLC,promote the recovery of renal function and improve the prognosis of the patients.Here is to summarize the application of HCO in myeloma cast nephropathy.

Key words:Myeloma cast nephropathy; High cut-off hemodialysis; Free light chain

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-12-23編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.020

中圖分類號：R459.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-2935-04