腦出血急性期病理機制的研究進展

鄭笑男，張　鐸(綜述),李　平(審校)

(　1.天津中醫藥大學研究生院,天津 300193； 2.天津市中醫藥研究院附屬醫院神經內科,天津 300120；

3.天津市第三中心醫院中醫針灸科,天津 300170)

腦出血急性期病理機制的研究進展

鄭笑男1，張鐸2(綜述),李平3※(審校)

(1.天津中醫藥大學研究生院,天津 300193； 2.天津市中醫藥研究院附屬醫院神經內科,天津 300120；

3.天津市第三中心醫院中醫針灸科,天津 300170)

腦出血是指原發性非外傷性腦實質內出血，發病率為每年60/10萬～80/10萬，在我國占全部腦卒中的20%～30%，急性期病死率為30%～40%。該病多在情緒激動或活動中突然發病，發病后病情常于數分鐘至數小時內達到高峰。腦出血急性期腦組織發生一系列的病理變化，如腦組織周圍血腫區域的鈣離子濃度、興奮性氨基酸含量、血腦屏障通透性等的改變等。關于腦出血的治療，現主要采用藥物治療和手術治療。藥物療法主要包括降低顱內壓、調整血壓、止血治療、亞低溫治療、腦代謝賦活劑、鈣離子拮抗劑等，但療效不佳。手術療法的確在挽救患者生命方面起到了積極的作用，但對患者神經功能障礙的療效并不理想，并且有較為嚴格的適用要求。因此，研究腦出血相關病理機制，有助于找出新的腦出血急性期的治療方案，從而進一步提高腦出血的臨床療效和患者的生活質量。現就腦出血急性期病理機制的研究進展進行綜述。

1腦出血急性期的原發性損傷

腦出血發生后的早期腦損傷是源于血腫的直接機械性壓迫和刺激。目前已經證實，局部血腫的擴大多與病情惡化相關。Elliott和Smith[1]歸納了臨床中腦出血的多種急性控制和管理措施，并強調了其在腦出血發生后及時抑制血腫擴大的重要性，即能改善腦出血的不良預后，如快速降壓能減緩腦出血的血腫擴大的進程。Arima等[2]研究表明，將收縮壓調整在130～140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)是最理想的控制血腫灶發展的腦保護方案。血腫形成并擴大后，周圍腦組織產生了機械性壓迫損傷和缺血性改變，周邊神經元和神經膠質細胞遭到破壞，隨即產生了一系列的病理改變，現對其重要環節進行介紹。

1.1過量神經遞質谷氨酸釋放氨基酸類神經遞質分為興奮性和抑制性兩類。其中，谷氨酸和天門冬氨酸是中樞神經系統主要的興奮性神經遞質；γ-氨基丁酸和甘氨酸是中樞神經系統主要的抑制性神經遞質。已經通過來自卒中動物模型充足可信的證據表明，缺血損傷能導致細胞外興奮性氨基酸的水平升高，尤其是谷氨酸，病灶中累積可達正常時的80倍，這也是神經元過早死亡的一個重要因素[3]。Xi等[4]總結了腦損傷中的重要機制，包括興奮性神經遞質谷氨酸受體的激活及過量的谷氨酸釋放等。重攝減少和死亡細胞興奮性氨基酸大量溢出，細胞間隙興奮性氨基酸持續劇烈地作用于細胞膜上天門冬氨酸受體，使天門冬氨酸受體過度激活。研究表明，酪氨酸激酶抑制劑磷蛋白磷酸酶1可減少成年大鼠紋狀體出血后Src(肉瘤基因)激酶的激活，從而使天門冬氨酸受體磷酸化受到抑制，改善腦出血后介導的腦損害[5]。而Wang[6]證實，Src激酶在調節大鼠腦皮質神經終末谷氨酸釋放中有重要作用。

1.2鈣離子內流鈣離子是細胞內重要的第二信使物質，對維持水電解質平衡起一定的作用。神經細胞變性壞死的“最后通道”即是鈣離子信號轉導異常。腦出血后，因細胞受壓、變形，胞膜變得不完整，鈣離子從膜的缺損處順濃度梯度進入細胞內；也可通過激活天門冬氨酸受體引起大量鈣內流，導致細胞內鈣超載。Li等[7]闡述了關于鈣離子通道的相關觀點：大腦缺血性損傷會激發各種生化改變，而這些改變可促進多種鈣滲透性離子通道的開放，如谷氨酸受體門控通道、電壓門控通道、瞬時感受器電位M7通道和酸感性離子通道等。這些通道的激活會使鈣離子內流，于是大量的鈣離子在細胞內堆積，并且激活大量的酶，如蛋白酶、磷脂酶及核酸內切酶，繼而導致神經元的壞死或凋亡。在生理狀態下，細胞內游離鈣離子濃度始終保持在毫微摩爾級水平；而腦損傷后，其濃度可高達數微摩爾，大量鈣離子由細胞外流入細胞內。Inoue等[8]研究表明，腦出血急性期的低血清鈣水平與血腫體積及美國國立衛生研究院中風尺度分數相關，血清鈣水平越低，其血腫體積越大，卒中尺度分數越高。

1.3線粒體功能障礙線粒體是真核細胞的能量中心，研究表明，線粒體在細胞凋亡過程中占有十分重要的地位[9]。神經元鈣離子內流超載即會造成線粒體的損傷而引發凋亡。Pandya等[10]的實驗分析表明，鈣離子濃度增加會直接抑制線粒體的呼吸作用，并具有劑量依賴性和時間依賴性。線粒體內的鈣離子調節異常在卒中等的病理條件下的細胞損害作用中非常重要，線粒體內的高鈣離子水平可以誘導線粒體通透性轉換孔持續性開放，并引發線粒體膜去極化、鈣離子釋放、氧化磷酸化中止、基質膨脹，最終使其外膜被破壞而釋放出細胞色素C及其他一些凋亡蛋白[11]。另外，線粒體功能發生障礙后，能量產生減少，細胞膜上泵如鈉鉀泵功能障礙，會使鈉離子在細胞內堆積，細胞膜去極化，誘發細胞毒性水腫，繼則細胞壞死。Kim等[12]對原代培養的星形膠質細胞缺血性損傷中鈉鉀泵的表達及活性進行了研究并得出結論：缺血誘導的星形膠質細胞細胞毒性作用可能為損傷發生的2 h后；而鈉鉀泵表達和活性的增加可能在星形膠質細胞的缺血性損傷中起保護作用。

2腦出血急性期的繼發性損傷

腦出血急性期腦水腫形成是導致神經系統結構和功能損傷的重要機制之一,其是繼發于早期血腫占位和擴大過程的關鍵一步。Arima等[13]對270例起病后超過72 h并連續經過3次CT掃描的腦出血患者進行了多變量分析發現，血腫周圍水腫的程度及增大情況與急性腦出血形成的血腫大小呈高度相關性，但并不是該病結局的獨立影響因素，如其他方面包括患者的性別、年齡、接受的隨機化治療等。腦水腫體積通常在腦出血發生后的最初24 h增加75%，第5～6日達到高峰，并持續至第14日[14]。目前很多神經保護治療策略都是針對腦水腫形成過程的[15]。現普遍認為，血腫本身的成分及其釋放的某些活性物質可能是腦水腫產生的重要物質基礎[16]。研究表明，血凝塊產生的凝血酶和血紅素在其中發揮關鍵作用[17-18]。以下闡述此階段的幾個關鍵病理過程。

2.1凝血酶產生腦出血后，一系列凝血因子被相繼酶解激活，最終生成凝血酶。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，能夠激活血小板，促進纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，誘導凝血級聯反應。研究表明，凝血酶是通過作用于凝血酶受體，即蛋白酶激活受體而發揮其病理作用的[19]。凝血酶通過激活蛋白酶激活受體活化了分子的Src激酶磷酸化作用，于是金屬蛋白酶、緊密連接蛋白與其他血腦屏障相關蛋白被磷酸化，同時誘導血管內皮生長因子產生增多，從而損傷血腦屏障并導致腦水腫[20]。凝血酶能夠造成炎性細胞浸潤、間葉細胞增殖、誘導血管生成、反應性星形膠質細胞增加及上調并激活蛋白酶激活受體1。另外，凝血酶亦是把“雙刃劍”，其在低濃度時對出血性卒中有保護性作用，而高濃度時卻是有害的[21]。

2.2炎癥反應炎癥反應是指具有血管系統的活體組織對各種損傷因子的刺激所發生的一種以防御反應為主的基本病理過程，局部的血管反應是炎癥過程的主要特征和防御反應的中心環節。炎癥反應主要發揮了兩方面的作用：通過免疫應答產生神經損傷和吸收血腫、清除壞死組織。

2.2.1炎性細胞已經證實，腦出血后出血部位及周圍腦組織存在以小神經膠質細胞、白細胞和星形膠質細胞浸潤和激活為主的炎癥反應[22]。這些細胞能釋放多種毒性因子，從而導致進一步的組織損傷[23-25]。

2.2.2炎性細胞因子

2.2.2.1白細胞介素(interleukin，IL)IL是由多種細胞產生并作用于多種細胞的一類因子。因為最初是指白細胞產生又在白細胞間起調節作用的細胞因子，所以由此得名。許多研究已經證實，在腦出血急性期，多涉及到IL-1β、IL-6及IL-10。Wei等[26]研究發現，血清IL-1β水平與腦水腫的程度在高血壓性腦出血大鼠模型中呈正相關。Dziedzic等[27]表明，血清IL-6和IL-10水平在出血性卒中時升高，且與臨床格拉斯哥昏迷評分呈顯著相關。

2.2.2.2腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)TNF是一種促炎性細胞因子，主要由巨噬細胞分泌，其中的TNF-α為主要亞型。Maddahi等[28]研究表明，體內腦缺血和離體腦動脈培養實驗均可誘導TNF-α和其受體在腦動脈血管壁中的表達，且TNF-α及其受體的上調是通過分裂原活化抑制劑/蛋白激酶信號級聯通路實現的。

2.2.2.3核因子(nuclear factor，NF)NF是一類蛋白質，它們具有和某些基因上啟動子區的固定核苷酸序列結合，而啟動基因轉錄的功能。NF-κB是其中重要的一種，廣泛存在于血管內皮細胞、小神經膠質細胞和星形膠質細胞中。有證據表明，在腦出血中NF-κB會被TNF-α、IL-1、氧化應激和生長因子等因素激活，且它是中樞神經系統炎性細胞因子和血紅素氧合酶1基因的重要誘導介質；同時在細胞凋亡中起關鍵作用[29-30]。

2.2.2.4基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)MMPs是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶，多由巨噬細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞和內皮細胞等產生，主要生理作用是降解細胞外基質。腦出血急性期的繼發性損傷會導致血腦屏障的破壞、腦水腫及大量神經細胞的死亡，而MMPs在其中的每一個過程中發揮根本性的作用[31]。目前，對于MMPs與腦出血之間關系，比較多地集中在MMP-9和MMP-2等的研究中[32]。

2.2.3補體系統補體是存在于正常人和動物血清與組織液中的一組經活化后具有酶活性的蛋白質，由30余種可溶性蛋白、膜結合性蛋白和補體受體組成的多分子系統，稱為補體系統。補體級聯的激活通常通過3種近端通路的其中一種——經典途徑、甘露聚糖結合凝集素途徑或旁路途徑；而補體C3是所有通路的中心環節。有研究報道，腦出血后的補體活化除了誘發炎癥反應，還可能影響亞鐵血紅素的代謝過程，說明補體C3是腦出血誘導的腦損傷的關鍵因素[33]。C3裂解為C3a和C3b兩個片段，之后進一步誘導產生大量C5a，從而最終導致膜攻擊復合物和C5b-9的形成，并引起腦損傷[34]。Garrett等[35]從側面驗證了C3a和C5a在腦出血后炎性細胞浸潤及腦水腫中的作用，指出同時阻斷C3a和C5a的受體是一種具有治療前景的神經保護策略。

2.3紅細胞溶解腦出血急性期，膜攻擊復合物的形成進一步可使紅細胞溶解，而這個途徑不論在急性期還是延遲期均會加重腦水腫的程度。紅細胞溶解的根本機制是依賴于血紅蛋白的分解：血紅蛋白被血紅素氧化酶降解為鐵離子、一氧化碳和膽綠素；而高濃度的鐵離子導致腦水腫的加重和氧化應激反應介導的直接性腦損傷[34]。Hahl等[36]說明了血液結合素的神經保護機制，并闡述了氧化應激反應過程是由參與炎癥反應的中性粒細胞和其他吞噬細胞產生的氧自由基誘發的，而整個過程又會被來自血紅蛋白的亞鐵血紅素惡化：在氧化應激反應中形成的脂質過氧化物(如氫過氧化物)能與作為毒性分子的亞鐵血紅素發生反應，從而對多種生物分子進行破壞。在這個過程中的血紅素氧化酶作用的研究是熱點，尤其是血紅素氧化酶1，它在腦出血早期可起到抗氧化作用，而在后期又可發揮促氧化功能，且它與氧化應激指標丙二醛和超氧化物歧化酶具有一定的相關性[37]。

2.4血腦屏障通透性改變血腦屏障是位于腦組織和血液之間的一個復雜細胞系統，由毛細血管內皮細胞、細胞間緊密連接及內皮細胞下基底膜與在基膜上覆蓋的星形膠質細胞突起圍繞的一層膠質膜構成。生理情況下，血腦屏障嚴格控制水溶性物質(如電解質)進入腦組織，是腦的一種保護性結構，對維持神經中樞內環境的穩定有重要作用。腦出血后，由于局部組織缺氧缺血，從而誘發MMPs介導的血腦屏障破壞。一方面，氧和能量的丟失導致低氧誘導因子1α的產生，激活MMP-2；另一方面，炎性因子(如TNF-α和IL-1β)的生成以及某些自由基的產生也激活了MMP-3和MMP-9。活化的MMPs使基膜與內皮細胞間緊密連接分解，因而血腦屏障開放，通透性增加，形成血管源性水腫[38]。Aksoy等[39]通過臨床研究發現，腦出血急性期的血腫周圍腦組織血腦屏障的迅速滲漏情況能被動態增強磁共振成像檢測和量化。在較大的血腫中，血腦屏障的通透性在腦出血發病1周時最明顯，并與更大的腦水腫體積有相關性。

2.5細胞凋亡細胞凋亡是指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主有序的死亡。腦出血后，在各種凋亡因子的作用下，凋亡蛋白Bax與凋亡抑制蛋白Bcl-2形成二聚體并與線粒體膜結合，此二聚體可抑制Bcl-2的功能、破壞線粒體膜且促使凋亡誘導因子細胞色素C大量釋放；細胞色素C與凋亡活化因子形成復合體激活胱天蛋白酶9(caspase-9)，并與其再次形成復合體激活凋亡執行者caspase-3，caspase-3活化后又可作用于線粒體，如此惡性循環，最終將導致線粒體功能完全喪失，細胞凋亡。Chen等[40]通過研究發現，蒿本內酯可通過抗凋亡途徑減輕蛛網膜下腔出血所導致的腦損傷。其結果顯示，蒿本內酯的治療降低了病死率、神經行為學損傷、腦水腫、血腦屏障通透性和腦血管痙攣的程度；治療還能減少腦損傷部位的凋亡細胞數，并伴隨凋亡相關蛋白、p53和caspase-3的顯著下調。

3結語

腦出血急性期腦損傷病理機制錯綜復雜，由多種因素、多個環節共同參與，且諸多因素和環節間相互影響、相互關聯。在腦出血急性期的原發性損傷中，血腫的直接機械性壓迫和刺激起關鍵作用，而繼發性損傷過程是以腦水腫形成為中心環節所造成的一系列病理變化，如凝血酶的形成、炎癥反應、紅細胞溶解、血腦屏障通透性改變、細胞凋亡等。然而，現有的機制仍需進一步深入研究和拓展，以期為腦出血急性期的臨床治療提供更新、更完善的方案和策略，降低病死率和致殘率，提高患者的生存質量，減輕患者家庭和社會的負擔。

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摘要：腦出血是常見的一種病死率、致殘率頗高的疾病，急性期的危害性更大。盡管臨床上治療的手段很多，如較常應用的藥物治療和手術治療等，但療效并不理想。因此，深入研究和探討腦出血尤其是急性期的相關病理機制，找出更新、更好的治療方案顯得格外重要。該文就腦出血急性期病理機制的研究進展(從原發性和繼發性損傷兩方面)作一綜述。

關鍵詞：腦出血；急性期；原發性損傷；繼發性損傷；病理機制

Progress in Pathological Mechanisms of Intracerebral Hemorrhage at Acute StageZHENGXiao-nan1，ZHANGDuo2，LIPing3. (1.GraduateSchoolofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China; 2.DepartmentofNeurology,TianjinAcademyofTraditionalChineseMedicineAffiliatedHospital,Tianjin300120,China; 3.DepartmentofAcupuncture,TianjinThirdCentralHospital,Tianjin300170,China)

Abstract:Intracerebral hemorrhage is a common disease with high mortality and disability rates,usually with an even more harmful consequence during its acute stage.Although there are many treatments,such as medications and surgeries,the clinical effect is still less than satisfactory.Therefore,it′s extremely important to take further research and discussion of intracerebral hemorrhage′s underlying pathological mechanisms,especially during its acute stage,to find out newer and better treatment plans.Here is to make a review of the recent advances of pathogenesis of intracerebral hemorrhage at the acute stage from both primary and secondary brain injuries.

Key words:Intracerebral hemorrhage; Acute stage; Primary injury; Secondary injury; Pathogenesis

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-24編輯：伊姍

基金項目：天津市科技攻關項目(05YFSZSF02600)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.024

中圖分類號:R743.34

文獻標識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)16-2947-04