彩色多普勒超聲和實驗室檢查診斷新生兒窒息的新進展

王世界(綜述)，李明星(審校)

(瀘州醫學院附屬醫院超聲診斷科，四川 瀘州 646000)

彩色多普勒超聲和實驗室檢查診斷新生兒窒息的新進展

王世界△(綜述)，李明星※(審校)

(瀘州醫學院附屬醫院超聲診斷科，四川 瀘州 646000)

新生兒窒息是指因各種原因導致的母體與胎兒間的氣體交換出現急性障礙，使出生后的新生兒不能迅速建立和維持正常呼吸的一種危急病理狀態[1]。國外有研究表明，新生兒窒息及其并發癥占全部新生兒死亡的23%，且窒息后存活下來的兒童也還有許多問題，如腦癱、智力低下、學習困難和其他的殘疾等[2]。因此，它被世界衛生組織認定為導致疾病負擔的前20個病因之一[3]。早期診斷和早期治療是減少該類疾病發生和發展的必要手段。目前，國內多以阿普加(Apgar)評分來診斷新生兒窒息，但Apgar評分易受到多種因素的影響，不能達到早期、準確診斷的目的。多項研究表明[4-8]，在新生兒窒息的早期已有腦血流動力學及腦特異性蛋白的改變，因此應用彩色多普勒超聲檢測腦血流動力學和實驗室檢測腦特異性蛋白的變化對窒息新生兒的早期診斷具有重要意義。現對彩色多普勒超聲和實驗室檢查診斷新生兒窒息的新進展予以綜述。

1彩色多普勒超聲檢測窒息新生兒腦血流動力學

窒息的本質是缺氧，在窒息的初期，由于機體的代償能力，導致血流重新分布，以保證重要臟器(如腦、心、腎)的供血[9]。當窒息不能盡快復蘇，機體代償能力減弱，甚至喪失，導致腦血流量減少，腦血管痙攣，引起缺氧性腦損傷[10]。機體在腦灌注壓變化時具有自身調節作用，成人平均動脈壓在60～140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)內可維持其自身調節作用；而新生兒腦血管的自身調節未完全成熟，其調節范圍小，僅可能為30～60 mmHg[11]，在窒息的情況下更容易引起腦血流紊亂，導致腦組織損傷。目前關于彩色多普勒超聲檢測新生兒窒息后腦血流的改變有不同的報道，有學者認為窒息后新生兒的腦血流減少，甚至出現舒張期無血流現象[4]；也有報道，窒息后引起缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopath，HIE)時腦血流量明顯增加,為過度灌注現象[12]。而Ilves等[5]報道，輕-中度HIE時腦血流量顯著降低，重度HIE時腦血流量顯著升高。不管腦血流如何改變，其均屬于窒息后新生兒的異常表現，應用彩色多普勒超聲動態檢測窒息新生兒的腦血流情況，不僅能早期發現腦血流的異常改變，還能對其預后進行一定的評估[13]。

1.1彩色多普勒超聲檢測窒息新生兒腦血管的選擇彩色多普勒超聲監測窒息新生兒常用的血管有大腦前、中、后動脈及頸內動脈、基底動脈。因左右兩側大腦動脈的腦血流動態改變間的差異無統計學意義，故為了研究方便，常選擇單側的腦動脈為研究對象[14]。但在上述血管中，關于選取哪支血管為研究對象，不同的學者有不同的看法。Ilves等[6]認為，大腦中動脈為頸內動脈的直接延續，是大腦動脈中最粗的一支，其攜帶的血液約占全腦的80%，故認為檢測大腦中動脈的血流動力學改變可較準確地反映腦組織的灌注情況及顱腦血液循環的動態變化。有學者認為[15]，管徑細的腦動脈(大腦前、后動脈)較管徑粗的腦動脈(大腦中動脈)對缺氧和酸中毒的表現更為敏感，故大腦前、后動脈能更好地檢測窒息新生兒腦血流動力學的變化。Nishimaki等[13]認為新生兒窒息時，大腦中的血液也存在重新分配，即減少大腦皮質、大腦或脈絡叢的血流，優先供應較重要的結構-腦橋，而基底動脈則主要供應腦橋，因此認為檢測基底動脈的血流動力學改變能更好地判斷大腦損傷的程度和預后。目前，較多的研究是同時檢測2～3支血管，以提高研究的準確性。

1.2彩色多普勒超聲檢測窒息新生兒腦血流動力學的常用指標彩色多普勒超聲監測窒息新生兒腦血流動力學變化時常監測的指標包括腦血流速度參數(收縮期峰流速、舒張期末流速及時間平均流速)、阻力指數(resistance index，RI)、搏動指數、收縮期流速及舒張期流速比值等。在上述諸多指標中，較多的研究認為大腦動脈的RI反映血液在血管內流動時所受的阻力情況，能直接反映出大腦的血液供應，是一個非常重要的指標，對窒息新生兒的早期診斷和判斷預后有重要作用。Nishimaki等[13]研究發現，生后24～48 h內，嚴重窒息新生兒的大腦前動脈RI較對照組明顯降低。Jongeling等[16]研究顯示，與對照組相比，生后24 h和72 h的窒息新生兒的RI均降低(<0.56)，且其3年后的不良預后(死亡或腦癱)分別是對照組的23.6倍和8.8倍。Kirimi等[17]發現，與對照組比較，出生后12 h內HIE患兒的腦血流速度明顯降低，RI明顯升高，而且兩側腦動脈的血流動力學改變差異無統計學意義，同時，還發現腦血流速度降低、RI的升高以及預后與窒息新生兒HIE的程度呈正相關。還有研究表明，RI升高>1或降低<0.5均是病情危重的標志。據國外最新的研究表明[18]，采用一種新的超聲技術，即超快復合多普勒成像能更加準確地測量新生兒的RI，更有利于其對新生兒窒息的診斷。故RI作為監測新生兒窒息的重要指標之一，不管是增高還是降低，均是腦血流動力學異常的表現，都值得關注。近年來，還有國外學者[13]研究窒息新生兒基底動脈與大腦前動脈(basilar artery/anterior cerebral artery，BA/ACA)的比值與窒息程度的關系，認為無論是收縮期還是舒張期，重度窒息新生兒的BA/ACA值均高于1.1，且較輕度窒息新生兒明顯增高，同時，還發現當BA/ACA>1.6時，患兒有明顯的預后不良，因此認為BA/ACA也可作為監測窒息新生兒腦血流動力學的指標之一。

1.3彩色多普勒超聲監測窒息新生兒腦血流動力學的局限性應用彩色多普勒超聲監測窒息新生兒腦血流動力學的具有簡便、無創、可重復性強等優點，既能早期發現窒息新生兒腦血流動力學的改變，又可動態地觀察其恢復過程；但其在臨床實際中的推廣和應用還存在一定的局限性，原因主要有以下兩點：首先是缺乏一個統一的測量標準和定性的評價指標；其次彩色多普勒超聲受儀器設備及操作人員的水平影響較大。

2實驗室檢測窒息新生兒的腦特異性蛋白

近年來，實驗室檢測窒息新生兒腦特異性蛋白的改變得到了國內外學者的廣泛研究。腦特異性蛋白的改變可以幫助臨床篩查腦損傷的嬰兒，監測疾病的進展，確定受損的大腦區域以及評價臨床試驗中神經保護措施的有效性[7]。常用來檢測的蛋白質包括S100B、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)、膠質細胞原纖維酸性蛋白以及肌酸激酶及其同工酶等，這些蛋白質主要分布于腦組織中，而其他組織器官中水平很低，故稱為腦特異性蛋白。正常情況下外周血及腦脊液中的腦特異性蛋白水平甚低，當各種情況導致腦損傷時，細胞膜的完整性受到破壞，這些特異性蛋白便從細胞內釋放出來，首先進入腦脊液中，再由破壞的血腦屏障進入血液循環，導致各體液中腦特異性蛋白水平升高，此為窒息新生兒腦組織損傷后檢測各體液中的腦特異性蛋白的變化提供了依據[19]。目前，研究較多的特異性蛋白主要有S100B、NSE、MBP。

2.1S100BS100B是由中樞神經系統分泌的鈣結合蛋白，其半衰期較短(為25 min～2 h)[20]。國內外諸多研究證明，S100B 蛋白在不同體液中的改變與新生兒窒息所致的腦損傷有密切關系。Gazzolo等[21]發現，HIE患兒出生后第1次尿液中的S100B蛋白顯著高于對照組；當尿液中S100B蛋白達到0.41 μg/L時，預測窒息新生兒發生HIE的靈敏度為91.3%、特異度為94.6%。Risso等[22]研究表明，有圍生期窒息或死亡的新生兒尿液S100B蛋白增高，當尿液S100B蛋白>1.0 μg/L 時，預測新生兒死亡的靈敏度和特異度均為100%。Qian等[23]研究臍血中S100B蛋白與HIE的關系發現，與對照組比較，臍血S100B蛋白明顯升高，同時，當其水平>2.02 μg/L 時，預測中-重度HIE的靈敏度為86.7%，特異度為88%。毛月燕等[24]于生后6 h內及(72±6) h取外周血，檢測血清S100B蛋白的變化，發現窒息組血清S100B蛋白水平高于對照組，并且窒息的程度越重，S100B蛋白水平越高，恢復越慢。近來，還有學者研究腦脊液中S100B蛋白的變化，發現腦脊液S100B蛋白的變化不僅可反映腦損傷的程度，并且S100B蛋白的水平越高，其腦損傷越嚴重，治療效果越差[8]。

2.2NSE烯醇化酶是生物體內參與糖酵解的重要酶，包括由α、β、γ 3個亞基以二聚體形式組成的5種同工酶(αα、ββ、γγ、αβ、αγ)，其中γγ型特異性存在于神經內分泌細胞和神經元中,故被稱為NSE[25]。Garcia-Alix等[26]發現，圍生期新生兒窒息后血清NSE水平的升高是一個敏感的、可靠的提示較嚴重腦缺氧缺血損傷的指標。Celtik等[27]采集新生兒4～48 h內血清，通過受試者工作特征曲線發現，血清NSE>40 μg/L 時，可作為中-重度HIE與輕度HIE或無HIE的鑒別；此外，血清NSE水平是否達45.4 μg/L，可作為預后是否良好的指標。同時，國內的研究也表明，血清中NSE的水平與HIE的嚴重程度呈正相關，即血清中NSE值越高，NSE高峰持續時間越長，疾病程度越重，恢復越慢，故NSE可作為HIE早期診斷及病情發展的客觀指標[28]。

2.3MBPMBP是中樞神經系統(少突細胞)和周圍神經系統(雪旺細胞)合成的一種含有大量的堿性氨基酸、不含糖和脂質的膜蛋白，約占髓鞘蛋白總量的1/3。自1962年Laatsch等[29]首先從豚鼠腦中分離出MBP后，其作為神經特異性標志物，已日益受到關注。Berger等[30]報道，測定患兒血清MBP對判斷預后具有重要意義，其靈敏度為73%、特異度為61%。也有學者[31]認為，MBP局限定位于髓鞘，而新生兒的髓鞘還處于發育階段，故MBP水平較低，敏感性較低，但MBP有明顯升高并且持續時間較長時，可說明患兒病情較嚴重，故MBP可作為評價HIE腦損傷程度的指標。但還有個別相反的報道，認為MBP檢測到的水平改變與急性腦損傷嚴重程度無明顯關系[32]。

2.4實驗室檢測窒息新生兒腦特異性蛋白的局限性應用實驗室檢測窒息新生兒腦特異性蛋白能早期、準確地判斷腦損傷，并能評價腦損傷的程度及預后，但其未能在臨床實際中得到推廣，主要有以下幾個原因：①用來檢測窒息新生兒的腦特異性蛋白的檢測指標較多，不同的研究使用不同的檢測指標，缺乏一個統一且特異性高的指標；②除窒息外，還有多種情況能導致腦特異性蛋白的改變；③不同的試劑盒及檢測方法，也能影響腦特異性蛋白的檢測。

3小結

無論是彩色多普勒超聲檢測腦血流動力學改變，還是實驗室檢測腦特異性蛋白質的改變，對診斷新生兒窒息均有其獨有的優點并能達到早期診斷的目的。但兩者均存在各自的局限性，其中一個較重要的原因是，兩種檢查方法均缺乏一個統一的測量標準和定性的診斷指標，這給臨床診斷新生兒窒息造成了一定的困難，也限制了其在臨床實際中的推廣和應用。因此，應加強對兩者的進一步研究，探討一種能方便、準確地診斷新生兒窒息的檢查方法，同時探討兩種檢查方法的聯合應用在診斷新生兒窒息方面的價值。多學科的聯合診斷將是早期、準確診斷新生兒窒息的方向之一，值得深入研究。

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致作者：

1.文章中使用縮略語、略稱、代號時，在首次出現時必須加注中文并寫出英文全稱，如：肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)。

2.參考文獻的書寫要規范(包括標點符號)，格式如下：

①期刊： 作者.文題[J].刊名，年，卷(期)：起-止頁碼.

②專著： 著者.書名[M].版次.出版地：出版者，出版年：起-止頁碼.

摘要：新生兒窒息是造成新生兒腦傷殘的主要原因，早期診斷、早期干預可明顯降低患兒的病死率及傷殘率，但這仍是一個難點。目前國內外多項研究發現，應用彩色多普勒監測新生兒腦血流動力學以及實驗室檢測腦特異性蛋白能早期診斷新生兒窒息，但由于多種因素的影響，兩種檢查方法均未能在臨床實際中得到廣泛的應用，因此加強對兩者的進一步研究，使其能在臨床實際中得到推廣和應用，對臨床早期診斷、早期干預及早期治療新生兒窒息具有重要意義。

關鍵詞：新生兒窒息；彩色多普勒超聲；腦特異性蛋白

New Advances in the Diagnosis of Neonatal Asphyxia by Color Doppler Ultrasonography and Laboratory ExaminationWANGShi-jie,LIMing-xing.(DepartmentofUltrasonicDiagnosis,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China)

Abstract:Neonatal asphyxia remains a major cause of neonatal brain injury,andthe early diagnosis and intervention will reduce the mortality and disability rate remarkably,but it is still a difficulty.At present,many studies in both domestic and international field found,the detection of cerebral hemodynamic by color Doppler ultrasonography and specific protein by laboratory examination can be used for the diagnosis of neonatal asphyxia in the early stage.But due to the influence of various factors,both of them are not widely used in clinical,therefore further study on them to realize the application and popularization in clinical has great significance for early diagnosis,early intervention and early treatment of neonatal asphyxia.

Key words:Neonatal Asphyxia; Color Doppler ultrasonography; Cerebral-specific protein

收稿日期：2014-09-29修回日期：2014-12-24編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.044

中圖分類號：R722.12

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-3003-03