丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合氯吡格雷治療冠心病血瘀證療效及對血管內皮功能的影響

張廣平

(內蒙古包頭市中心醫院,內蒙古 包頭 014040 )

丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合氯吡格雷治療冠心病血瘀證療效及對血管內皮功能的影響

張廣平

(內蒙古包頭市中心醫院,內蒙古 包頭 014040 )

目的評價丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合氯吡格雷治療冠心病血瘀證的療效及對血管內皮功能的影響。方法將80例冠心病血瘀證患者隨機分為對照組和觀察組各30例，對照組行氯吡格雷治療，觀察組在對照組治療基礎上行丹參酮ⅡA磺酸鈉治療，并對2組治療效果、血管內皮功能及不良反應等進行分析。結果治療前2組中醫證候積分比較差異無統計學意義(P<0.05)；治療后2組證候積分均顯著降低(P均<0.05)，而且觀察組較對照組更顯著(P均<0.05)。觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。治療后2組NO和6-keto-PGF1α水平均明顯上升(P均<0.05)，而ET-1和TXB2水平均顯著下降(P均<0.05)，且觀察組各項指標改善效果均明顯優于對照組(P均<0.05)。結論丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合氯吡格雷治療冠心病血瘀證不僅效果顯著，同時對改善患者血管內皮功能也具有重要的作用，值得臨床推廣使用。

氯吡格雷；丹參酮ⅡA磺酸鈉；冠心病；血管內皮功能

冠心病是臨床常見的心血管疾病，是指冠狀動脈粥樣硬化造成血管腔堵塞或冠狀動脈功能性改變導致的心肌缺氧、缺血或壞死引起的心臟病。此種疾病多發于40歲之后，男性發病年齡稍早于女性[1]。近年來，冠心病發病率及死亡率呈現逐年上升的趨勢，嚴重影響患者身心健康。目前關于冠心病的治療主要以藥物治療和冠狀動脈血運重建為主，這些治療方式雖然有一定的效果，但是醫療費用昂貴，不良反應多。祖國醫學認為，冠心病屬于“胸痹”“心痛”等范疇，標本虛實、氣虛血瘀是本病的基本病機，益氣活血化瘀是本病的主要治法[2]。有學者提出，在西藥治療的基礎上聯合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療效果較為顯著[3]。為了證明這一觀點，本研究選取我院收治的80例患者進行分析，以探討丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合氯吡格雷治療冠心病血瘀證的效果及對患者血管內皮功能的影響，為冠心病血瘀證患者的治療提供依據。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年1月—2015年1月來本院就診的80例冠心病血瘀證患者作為研究對象，西醫診斷標準主要根據美國心臟病學會和協會以及世界衛生組織臨床命名標準化聯合《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[4]中相關診斷標準進行診斷。中醫診斷標準根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中血瘀證診斷標準，主癥：胸悶、胸痛；次癥：腰膝酸軟、倦怠乏力、心悸、氣短、夜尿頻多、畏寒指令；舌象：苔薄白、舌淡白；脈象：脈象細澀、沉細；上述主癥具備，次癥具備2項且舌象和脈象符合即可確診。納入標準：①年齡18～70歲；②符合上述中西醫診斷標準；③簽署知情同意書。排除標準：①近3個月內參加過其他臨床試驗者；②年齡在18歲以下，或者70歲以上；③存在過敏體質者，妊娠或哺乳期婦女；④合并重度心律失常、心肺功能不全及重度高血壓者；⑤治療期間未按照本方案用藥者。本組患者均伴有不同程度氣短、胸悶及心前區疼痛等心絞痛癥狀。將患者按照入院先后順序分為2組：對照組40例，男23例，女17例；年齡45～85(63.43±5.28)歲；病程(5.63±1.14)年(1個月～10年)；體質量52～69(63.42±5.03)kg；并發糖尿病8例，高血壓11例，血脂異常13例。觀察組40例，男24例，女16例；年齡45～86(64.24±4.86)歲；病程(5.71±1.03)年(1個月～10年)；體質量52～70(63.53±5.10)kg；并發糖尿病9例，高血壓11例，血脂異常14例。2組基本資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究所有患者知情同意。

1.2治療方法 2組均給予冠心病相關疾病健康教育、低脂低鹽飲食以及運動指導。對照組給予單硝酸異山梨酯緩釋片(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H19991039)口服，40 mg/d，1次/d；阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078)口服，100 mg，1次/d；阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20030047)口服，20 mg/次,1次/d。上述藥物均連續治療14 d。觀察組在對照組治療基礎上給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(上海第一生化藥業有限公司，國藥準字H31022558)80 mg溶于5%葡萄糖注射液250 mL稀釋(糖尿病患者以9%氯化鈉注射液250 mL進行稀釋)靜脈滴注，1次/d，連續治療14 d；同時給予氯吡格雷(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20056410)口服，75 mg/d，1次/d,連續治療14 d。

1.3觀察指標 治療14 d后觀察對比2組治療效果；對2組治療前后血管內皮功能指標[一氧化氮(NO)、血栓素B2(TXB2)、內皮素-1(ET-1)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)等指標]進行測定，其中NO主要采用酶法測定(聚力生物醫學工程研究所提供的試劑盒)、TXB2及ET-1、6-keto-PGF1α等采用放射免疫分析法進行測定(試劑盒)。另觀察記錄2組治療期間不良反應發生情況、心絞痛發作頻率及持續時間。

1.4療效評定標準 中醫證候療效評定標準按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中制定的判定標準。顯效：臨床癥狀消失，體征明顯改善，療效指數≥70%，證候積分減少>2/3；有效：治療后患者臨床癥狀及體征明顯好轉，30%<療效指數<70%，證候積分減少<2/3；無效：治療后患者臨床癥狀及體征均沒有明顯改善，療效指數≤30%，證候積分減少<1/3；加重：治療后臨床癥狀及體征均有加重，療效指數<0，證候積分無減少。其中中醫證候積分按照《血瘀證中西醫結合診療共識》[6]以及臨床癥狀體征的重度、中度、輕度及無分別計6分、4分、2分、0分；療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2 結 果

2.12組治療前后中醫證候積分比較 治療前觀察組中醫證候積分為(26.95±5.62)分，對照組為(27.04±5.13)分；治療后觀察組為(10.42±3.27)分，對照組為(15.54±4.16)分。治療前2組中醫證候積分比較差異無統計學意義(P<0.05)，治療后2組證候積分均比治療前有顯著降低(P<0.05)，且觀察組效果更顯著(P<0.05)。

2.22組中醫證候療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較 例(%)

注：①與對照組比較，2=4.424，P=0.039。

2.32組治療前后血管內皮功能指標比較 治療前2組各項指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組NO和6-keto-PGF1α均明顯上升(P均<0.05)，而ET-1和TXB2均明顯下降(P均<0.05)，且觀察組各項指標改善效果明顯優于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后內皮功能指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組不良反應比較 治療期間及治療后2組血生化、肝腎功能等指標均沒有明顯變化。觀察組治療中有1例出現氣促，1例出現皮疹，對滴速進行調整后癥狀緩解，無其他嚴重不良反應，不良反應發生率為5%(2/40)；對照組治療中有3例出現輕度胃脘不適，2例出現氣促，但未影響用藥，停藥后癥狀自行消失，無其他嚴重不良反應，不良反應率為12%(5/40)。觀察組不良反應發生率明顯低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

冠心病始發于內皮損傷，主要是由于內皮細胞分泌或表達一些調節血管舒縮狀態的活性物質，然后通過影響機體纖溶過程及凝血功能，最終導致免疫力下降，炎癥發生。目前關于冠心病發病機制尚不完全明確，多數研究認為遺傳、血液分成以及局部血流動力學、動脈壁細胞等多種因素共同作用造成的[7]。國外學者認為，血管內皮細胞功能障礙不僅是動脈粥樣硬化形成前的早期表現，同時其在疾病的發生發展中占據主導作用[8]。NO是血管內皮質細胞中一氧化合酶催化精氨酸與電子發生氧化而產生，其作用機制主要是透過細胞膜滲入血管平滑肌，然后將鳥苷酸環化酶激活，促使細胞內cGMP濃度升高，進而將血管平滑肌膜上的Ca2+-Na+通道活性激活，進而促使細胞內Ca2+升高而引起血管舒張。如果內皮細胞中NO出現降低，那么血管壁很容易被血小板黏附，同時遭受到血小板崩解釋放的物質損傷，造成血管痙攣以及血栓的發生，因此NO水平不僅能夠抑制血小板的活化和聚集，同時對穩定溶酶體膜，減少抗氧自由基對血管內皮損傷也尤為重要[9]。ET是內皮細胞分離并純化出的一種迄今所知的最強縮血管物質，而ET-1是當前所知的最強大的的長效血管收縮劑。其主要是通過血管平滑肌釋放后作用在血管平滑肌上ET受體，并引起多種膜上反應，將磷脂酶C激活，最后通過將血管平滑肌中Ca2+的濃度升高，對血管收縮產生介導作用，因此近年來多數學者認為ET-1可以作為診斷冠心病的敏感性指標[10]。TXB2和6-keto-PGF1α分別是TXA2和PGI2的代謝產物，其中TXA2是一種強烈促進血管吸收和血小板聚集而導致動脈粥樣硬化物質的生物活性物質。在生理健康狀態下，TXA2與PGI2維持動態平衡共同調節血管張力，保持血液流變學的正常。而當TXA2的代謝產物TXB2與PGI2比值出現失調，就會導致動脈粥樣硬化、冠脈血栓形成以及冠脈痙攣等發生，而對于血瘀證患者，將會導致患者血液處于高度濃、聚、黏、凝等狀態。

冠心病屬于祖國醫學“胸痹”的范疇，《諸病源候論》記載：“心為諸臟主而藏神，其心經不可傷，傷之而痛為真心痛。”《醫門法律》指出“胸痹總陰陽虛，固陰得乘之”，說明臟腑虛損尤以氣虛陽虛為主。《金匱要略·胸痹心痛短氣病》云：“夫脈當取太過不及，陽微陰弦，即胸痹心痛。”[11]因此諸多中醫學者認為此病的主要病機為“心血瘀阻”，同時瘀血理論認為氣機運行不暢，經脈阻滯血流不通，瘀阻心脈，遂發胸痹。現代醫家提出，氣虛血瘀是冠心病中醫病機的關鍵，是冠心病的基本病理變化[12]。在冠心病血瘀證治療中應“標本兼顧，通補兼施”，“祛邪通脈不傷正，扶正補虛不礙邪”為原則，以補益心氣治本，活血化瘀治標。

目前臨床治療冠心病血瘀證常用的方法為血管重建治療和藥物保守治療，血管重建治療是較為先進的治療方式，其效果雖然顯著，但是危險性較大，醫療費用較高；藥物保守治療主要有抗血小板藥物、抗凝藥物以及溶栓藥物、降脂藥物等。其中氯吡格雷是一種新型的抗血小板聚集的藥物，其作用機制主要是通過選擇性抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結合，然后通過抑制激活二磷酸腺苷和糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物，達到抗血小板聚集的作用。有研究證實，氯吡格雷在抗血小板治療中具有重要的作用，其對于冠心病患者，從急性期到遠期均具有保護作用[13]。但是還有研究認為，氯吡格雷在冠心病治療中應用，對部分患者心血管具有保護作用，但是并不能使所有患者受益，對一些患者存在抵抗現象，仍然會發生血栓、再梗死等,其安全性有待進一步提高[14]。基于此，有學者提出在氯吡格雷治療冠心病的基礎上聯合使用中藥，不僅能夠彌補單純西藥治療的不足，還能進一步提高治療效果[15]。

丹參屬于唇形科植物，其根與根莖具有活血祛瘀、通經止痛及清心除煩、涼血消癰之功效。其中丹參酮ⅡA磺酸鈉是丹參主要活性成分丹參酮ⅡA的水溶性物質。現代藥理研究表明，丹參酮ⅡA其藥理作用較多，不僅具有抗心律失常、抗心肌急性缺氧損傷，同時對缺血/再灌注組織損傷也具有極大的保護作用[16]。而丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠通過抑制鈣離子的內流量，使細胞內的鈣超載顯著減輕，改善心肌細胞由于缺氧引起的細胞內鈣離子的顯著升高。有研究表明，丹參不僅能夠增加冠狀動脈血流量，擴張冠狀動脈，同時對減輕冠狀動脈內膜粥樣斑塊的形成及破裂也尤為重要。丹參是臨床較為常用的活血祛瘀藥物，而丹參酮ⅡA磺酸鈉作為丹參的主要成分，其在血瘀證治療中具有顯著的效果[17]。有研究表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在血瘀證冠心病治療中應用，其治療有效率達到85.8%，中醫證候積分、血漿黏度、全血低切黏度等也比治療前有明顯改善[18]。

本研究結果表明，觀察組總有效率明顯高于對照組，治療后2組NO和6-keto-PGF1α指標均比治療前明顯上升，而ET-1和TXB2指標均比治療前呈現下降趨勢，其中治療后觀察組各項指標改善效果明顯優于對照組。提示丹參ⅡA磺酸鈉聯合氯吡格雷在冠心病血瘀證治療效果顯著，同時還能通過升高NO和6-keto-PGF1α指標和降低ET-1和TXB2指標達到解除冠狀動脈痙攣、舒張血管，抑制血小板黏附和聚集，改善患者血管內皮功能。本研究觀察組不良反應發生率明顯低于對照組，而觀察組發生的不良反應事件與丹參酮ⅡA磺酸鈉藥物沒有關系，進一步說明丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合氯吡格雷治療冠心病血瘀證療效顯著。但是由于本研究納入樣本量較少、療效觀察時間較短等問題造成本研究存在諸多的不足之處，還需要在今后的研究中進一步改善，制定更加全面的量化指標，使研究結果更加具有說服力。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.34.014

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2015-05-19