關(guān)于1型糖尿病治療那些事兒

賈曉凡 郭立新

衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科

關(guān)于1型糖尿病治療那些事兒

賈曉凡 郭立新

衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科

Interpretation of 2014 ADA Position Statem ent: Therapy of Type 1 Diabetes

do i:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.006

由于胰島素分泌絕對不足，1型糖尿病（T1DM）患者需終生胰島素替代治療以維持生命。胰島素的治療方案應(yīng)盡可能模擬生理性胰島素分泌的模式，包括基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素兩部分的補(bǔ)充。DCCT及后續(xù)的EDIC研究顯示，對1型糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化治療有助于將血糖降至接近正常水平，并能顯著降低最嚴(yán)重眼病、腎功能受損、心臟病及卒中的發(fā)生風(fēng)險[1,2]。DCCT試驗的結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，旨在使血糖降至接近正常水平的強(qiáng)化治療具有減少并發(fā)癥的持續(xù)獲益；能使早期眼病、腎病及神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險降低76%。隨后對DCCT研究中95%受試者的隨訪研究進(jìn)一步探討了強(qiáng)化治療對并發(fā)癥的長期益處，結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，強(qiáng)化治療能使患者腎功能受損、心臟病及卒中、威脅視力的糖尿病眼病的發(fā)生風(fēng)險分別降低50%、60%、50%。這提示，應(yīng)盡早對1型糖尿病患者行強(qiáng)化治療，強(qiáng)化胰島素治療方案是改善血糖及減少慢性并發(fā)癥的關(guān)鍵因素。此次ADA聲明亦將1型糖尿病患者接受每日多次胰島素注射治療或者持續(xù)皮下胰島素注射作為A級推薦。

常見的強(qiáng)化方案包括：1）基礎(chǔ)加餐時胰島素治療：也稱每天多次胰島素注射方案(m u ltip le dose insu lin in jections，MDI)，是目前T1DM患者最常用的強(qiáng)化方案。根據(jù)正常人的胰島素分泌模式，采用每日三次或三次以上的餐前胰島素注射，以及一到兩次的基礎(chǔ)胰島素注射的治療方式。2）持續(xù)皮下胰島素輸注(con tinuous subcu taneous insu lin in fusion，CSII)：也稱胰島素泵治療，是采用人工智能控制的胰島素輸入裝置，通過持續(xù)皮下輸注胰島素的方式，模擬胰島素的生理性分泌模式從而控制高血糖的一種胰島素治療方法。這兩種強(qiáng)化治療方式相比，CSII更有利于Hb A1c控制和生活質(zhì)量的提高，減少嚴(yán)重低血糖的發(fā)生風(fēng)險，尤其對于血糖波動大，反復(fù)發(fā)生酮癥酸中毒，頻繁的嚴(yán)重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明現(xiàn)象”明顯，MDI治療血糖控制不佳的患者。

胰島素泵治療技術(shù)不斷更新帶來了更優(yōu)化的血糖控制。2013年公布了實時動態(tài)胰島素泵治療糖化血紅蛋白降低的研究（STAR 3研究）結(jié)果。實時動態(tài)胰島素泵是將胰島素泵與實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)相結(jié)合，通過實時顯示的血糖信息，提高血糖監(jiān)測的時效性，結(jié)合高低血糖報警功能及時發(fā)現(xiàn)低血糖和嚴(yán)重高血糖，及時調(diào)節(jié)治療方案。STAR 3是一項大型隨機(jī)對照臨床試驗（n＝485），以青少年及成人1型糖尿病患者為研究對象，比較了實時動態(tài)胰島素泵與胰島素注射治療的療效。兩組患者的基線糖化血紅蛋白（Hb A1c）的水平均為8.3%，1年后，胰島素泵治療組的HbA1c水平更低（7.5% vs. 8.1%， P＜0.001），而沒有顯著的夜間低血糖[3]。ASPIRE（自動化模擬胰腺胰島素反應(yīng)）研究是關(guān)于具有檢測閾值暫停功能胰島素泵治療的大型隨機(jī)對照試驗，這種新型的胰島素泵系統(tǒng)兼有可持續(xù)監(jiān)測血糖水平及閾值暫停功能，能在血糖水平達(dá)到預(yù)設(shè)閾值(通常為70m g/d l)時暫時停止胰島素輸注2h，使夜間低血糖發(fā)生率降低32%，使其持續(xù)時間及嚴(yán)重程度降低38%，并且不升高HbA1c[4]。總的來說，使用胰島素泵/動態(tài)血糖監(jiān)測的強(qiáng)化治療方案是更為推薦的，但是CSII的治療相關(guān)花費(fèi)較高，并且需要患者有很好的糖尿病自我管理能力、有較強(qiáng)的良好控制糖尿病意愿，方能收到良好的治療效果。

關(guān)于胰島素制劑的選擇，DCCT研究中采用了短效及中效人胰島素制劑，強(qiáng)化胰島素治療組雖然減少了微血管病變的發(fā)生，但是嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率明顯增加（62次／100人年）。DCCT研究之后出現(xiàn)了速效和長效胰島素類似物。速效胰島素類似物如門冬、賴脯和谷賴胰島素等因具有特殊的結(jié)構(gòu)特點，具有更快的吸收速度及更短的起效時間。研究顯示，兒童及青少年患者使用速效胰島素類似物后低血糖的發(fā)生頻率明顯下降。門冬胰島素被批準(zhǔn)用于年齡在2周歲以上的患者，賴脯胰島素則被批準(zhǔn)用于12周歲以上的患者。長效胰島素類似物能夠更好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，較中效胰島素日間變異性更小，低血糖發(fā)生率更低。目前常用的長效人胰島素類似物有甘精胰島素和地特胰島素，通常每天注射一次以達(dá)到穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素水平。部分使用地特胰島素的患者，由于其作用時間相對較短，可能會需要注射2次。對兒童患者，甘精胰島素已在歐洲獲批可用于2周歲以上兒童，但在國內(nèi)建議用于10周歲以上患者；地特胰島素在國內(nèi)已獲批可用于6歲以上的兒童。對于1型糖尿病患者，胰島素類似物與人胰島素相比，在取得同等的Hb A1c降低的前提下，減少了低血糖的發(fā)生[5,6]。因此，ADA聲明中將1型糖尿病患者應(yīng)使用胰島素類似物來降低低血糖的風(fēng)險作為A級推薦。

除了接受內(nèi)分泌專科醫(yī)生的指導(dǎo)以外，1型糖尿病患者應(yīng)接受關(guān)于如何根據(jù)碳水化合物攝入量、餐前血糖和預(yù)期運(yùn)動量等因素來調(diào)整餐前胰島素劑量的教育；應(yīng)學(xué)習(xí)在各種情況下，比如疾病、接受糖皮質(zhì)激素治療等，應(yīng)如何管理血糖；對于使用胰島素泵的患者，還應(yīng)學(xué)習(xí)胰島素泵的常見問題及解決方案。ADA聲明中將這部分內(nèi)容作為E級推薦。針對我國的國情來說，我們現(xiàn)在對于1型糖尿病患者的糖尿病教育和管理還十分薄弱，應(yīng)加強(qiáng)糖尿病教育，使1型糖尿病患者具備一定的自我管理能力。

[1] The D iab e tes Con tro l an d Com p lica tion s Tr ia l Re se a rch G ro u p, Th e e f fe c t o f in ten sive trea tm en t o f d iabe tes on the deve lopm en t and p rog ression o f long-te rm com p lications in insu lin-dependen t d iabetes m e llitu s. N Eng l J M ed, 1993(329): 977-986.

[2] Na th an DM, C.P.B.J., D iab e tes Co n tro l and Com p lication s Tria l/Ep idem io logy o f Diabe tes In te rven tions an d Com p lications (DCCT/ED IC) Stu d y Re sea rch G ro u p. In te n s iv e d ia b e te s t re a tm e n t a n d card iovascu lar d isease in patien ts w ith type 1 d iab e tes. N En g l J M e d, 2005. 35 3: 2643-2653.

[3] Be rg e n s ta l RM, T.W.A.A. a n d S.3.S. Group, Effectiveness o f senso r-augm en ted insu lin-pum p therapy in type 1 d iabetes. N Eng l J Med, 2010(363): 311-320.

[4] Be rg en sta l RM, K.D.G.S. an d A.I.S.G. , Th resho ld-based insu lin-pum p in terrup tion fo r red u c tion o f h yp o g lycem ia. N En g l J Med, 2013(369): 224-232.

[5] Ro se n s to c k J, D.G.M.M., Re d u c e d hyp og lycem ia risk w ith insu lin g la rg ine: a m e ta-ana lysis com paring insu lin g larg ine w ith hum an NPH insu lin in type 2 d iabetes. Diabetes Care, 2005(28): 950-955.

[6] DeW it t DE, D.D., U sin g n ew in su lin stra teg ies in the ou tpa tien t trea tm en t o f d iab e te s: c lin ica l a p p lica tio n s. JAM A, 2003(289): 2265-2269.