氧化三甲胺與動脈粥樣硬化關系研究進展

王偉占，田鳳石

氧化三甲胺與動脈粥樣硬化關系研究進展

王偉占1，2，田鳳石2△

最新研究表明，腸道菌群與代謝綜合征關系密切，與其重要的靶器官心血管系統關系尤為顯著。腸道菌群對膽固醇、膽汁酸的代謝直接影響血中膽固醇的水平，同時膽固醇的水平又是動脈粥樣硬化形成的關鍵環節。本文主要對腸道菌群依賴性代謝產物氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）與心血管疾病發病的根源動脈粥樣硬化的關系進行綜述。

動脈粥樣硬化；代謝綜合征X；腸桿菌科；心血管疾病；膽固醇；氧化三甲胺

隨著生活環境與飲食習慣的改變、工作壓力的加大及運動量的減少，肥胖、高血壓、高血脂、高血糖等代謝綜合征的癥狀嚴重影響著人們的生活質量。代謝綜合征嚴重并發癥中包括心血管事件，而心血管終末事件發生的根源是動脈粥樣硬化。心血管疾病起源于心血管危險因素，伴隨著危險因素數量的增加、靶器官損害的出現以及心血管合并癥的發生，患者總體心血管事件發生率逐步增高。常見的心血管危險因素包括吸煙、脂質代謝異常、高血壓及糖尿病等。近年來，隨著對腸道菌群研究的逐步深入，發現其與心血管疾病的關系越來越密切，腸道菌群參與生成的氧化三甲胺（trimet?lylamine oxide，TMAO）可能通過增加動脈粥樣硬化發生概率，成為心血管疾病的又一重要危險因素。

1 TMAO的形成過程及對腸道菌群的依賴性

含有膽堿或三甲胺結構的食物，如磷脂酰膽堿（phospha?tidyl choline，PC）、左旋肉堿、某些海水魚類等，經過腸道的消化吸收后可代謝為氣態的偏苯三酸酐（trimellitic anhydride， TMA），TMA進一步被肝臟分泌的黃素單氧酶3（flavin mono?oxygenase，FMO3）或者其他黃素單氧酶（FMOx），迅速氧化為TMAO。Bennett等［1］研究發現，有3種黃素單氧酶參與將TMA轉化為TMAO的過程，其中FMO3活性最強，同時還發現FMO3表達及TMAO水平存在性別差異，男性較女性FMO3及TMAO體內含量普遍偏低，推測是睪酮影響FMO3表達的結果。

Wang等［2］研究證實TMAO的形成過程依賴于腸道菌群，將無菌剖宮產小鼠與常規飼養小鼠進行對照，喂食用同位素氘標記的PC一段時間后，只有常規飼養組小鼠血漿中檢測到了同位素氘標記的TMAO，而當將2組小鼠同籠飼養重復上述實驗，二者血漿中均將檢測到目標值TMAO。由此可見，無菌小鼠不能為TMAO的形成提供腸道菌群這一必要的條件。最近一項關于磷脂酰膽堿腸道菌群的代謝與心血管危險因素關系的臨床研究也證實了上述觀點，服用廣譜抗生素1周的人群TMAO的檢出率明顯下降［3］。Hartiala等［4］對實驗小鼠及人類基因的研究也發現，基因在TMAO的形成過程中起次要作用，TMAO的形成主要受腸道菌群及食物的影響。

2 TMAO的來源

2.1 PC PC又稱卵磷脂，是細胞膜的主要組成部分，同時參與低密度脂蛋白（LDL）及極低密度脂蛋白（VLDL）的循環轉運。蛋類、牛奶、肝臟、紅肉、貝類以及魚類含有豐富的PC，PC是TMAO形成的最主要食物來源。同時PC也是膽汁的主要組成部分，并且占膽汁有機成分的40%。如此豐富的膽汁來源，容易造成循環系統中TMAO血漿水平的劇增，將對心臟血管產生嚴重的威脅。但有研究發現，當人體進食后，肝臟分泌大量的膽汁經膽囊、膽管進入腸道，含PC豐富的膽汁大部分會在回腸進行重吸收，用來重新合成膽汁而不會作為TMAO形成的來源［5］。食物來源的PC與膽汁來源的PC對腸道菌群依賴性代謝產物TMAO的形成有何差異及機制目前尚不清楚。

2.2 左旋肉堿 左旋肉堿又稱L-肉堿，具有多種生理功能，其主要功能是作為載體以脂酰肉堿的形式將長鏈脂肪酸從線粒體膜外轉運到膜內，在線粒體內進行β-氧化，從而產生能量［6-7］。L-肉堿化學結構類似于膽堿，含有類似膽堿的三甲胺結構，且其在紅肉（如豬瘦肉、羊肉、牛肉等）中含量豐富。因為其結構類似于膽堿，所以也是TMAO形成重要的食物來源［8］。近年來，隨著人們飲食習慣的改變，紅肉攝取量的增加，導致L-肉堿食用過量。L-肉堿本身不是心血管疾病的直接危險因素，而是通過產生TMAO來參與心血管疾病的形成［5，8］。同時，Ussher等［5］提出L-肉堿與心血管疾病的關系應與L-肉堿食用量有關。此外，另有報道海洋魚類也是TMAO重要的食物來源［9］。

3 TMAO與動脈粥樣硬化的關系

Wang等［2］研究證實血漿中TMAO濃度的升高與動脈粥樣硬化形成有關，通過給剛出生后不久的小鼠食用含有膽堿類的食物或直接飼喂膽堿、TMAO的方法，20周齡后觀察到小鼠主動脈根部出現動脈粥樣硬化斑塊，且其面積與血TMAO水平呈正相關，同時平行實驗亦證實，斑塊的形成與膽固醇、三酰甘油及血糖水平等無相關性。

Tang等［3］對平均年齡為63歲的4 007例受試者進行臨床試驗，根據3年的前瞻性隊列研究隨訪顯示，高齡、糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病等危險因素多的患者較沒有危險因素或危險因素少的患者心血管疾病發生率高；同樣有心血管高危因素的患者，3年間TMAO血漿水平高的患者較血漿水平低的患者動脈粥樣硬化的發病率高，與傳統的危險因素相比，TMAO血漿水平的增高對預測各種心血管事件的發生將會是一個新的有重要意義的指標，該研究還證實，TMAO預測值比傳統危險因素預測性好。

Rogha等［10］研究結果顯示，幽門螺桿菌CagA抗原的表達與冠狀動脈相關疾病的發生有關，變異型心絞痛患者CagA抗體滴度明顯增高。Karlsson等［11］從13例健康人和12例患有卒中、腦血管阻塞或斑塊阻塞眼部血管引起暫時失明的動脈粥樣硬化患者的糞便檢查中發現，卒中患者糞便中往往攜帶有瘤胃球菌屬細菌（Ruminococcus bacteria），而這些細菌中Collinsella菌種最多。另有報道，TMAO的生成量與人類腸道菌群的種類有關，含有普氏菌屬多的腸道菌群要比含有擬桿菌屬的腸道菌群生成的TMAO量高［12］。以素食為主的人群要比以雜食為主的人群血液循環中的TMAO水平低，這是否與素食人群腸道菌群更易將膽堿轉化為TMA等因素有關還是未知，但不容否定的是通過飲食的調節改變腸道菌群的構成將影響TMAO的形成。

2013 年的一項研究報道顯示，連續6周每天食用2個雞蛋，對食用者血管內皮、血壓、體質量不會產生不良影響［13］。Miller等［14］的研究中也證實，當受試者從每天食用1個雞蛋加量到每天6個，則TMAO血液水平會明顯上升，但與受試者體內與動脈粥樣硬化形成有關的炎癥因子C反應蛋白、低密度脂蛋白（LDL）等無相關性。TMAO血液水平的增高與動脈粥樣硬化等心血管疾病的關系仍然存在爭議，飲食的調節會直接影響體內TMAO濃度卻已經得到證實，TMAO濃度的增高必然與動脈粥樣硬化存在某種必然的聯系，這需要大量研究予以進一步證實。

4 TMAO促進動脈粥樣硬化發生的可能機制

最近研究發現TMAO可以通過增加動脈粥樣硬化前清除受體分化抗原36（CD36）和清道夫受體A（SRA）的表達，造成膽固醇在細胞內的堆積［15］。分子水平實驗證實：在食物來源產生TMAO的動物實驗組中，肝臟表達的膽汁酸合成酶細胞色素p450、27家族、a亞家族、Cyp7a1明顯減少，Cyp7a1是膽汁酸合成主要的酶，其表達上調有助于擴大膽汁酸池，增加膽固醇的轉運，最終減少動脈粥樣斑塊的形成；而TMAO能降低Cyp7a1的表達，從而抑制膽固醇的轉運，造成膽固醇細胞內的堆積，泡沫細胞的形成，從而成為動脈粥樣硬化的危險因素［16-18］。以上研究表明，腸道菌群依賴性TMAO的形成改變了人體內清除膽固醇的主要途徑，即膽汁酸的形成。經過對小鼠膽汁酸總量的研究，也發現經過TMAO誘導的小鼠腸道內兩種膽汁酸的轉運體Npc1L1、Abcg5/8表達明顯減少，它們分別負責將腸腔內的膽汁酸轉入腸道上皮和將腸道上皮內的膽汁酸轉入腸腔［13］。另有報道，腸道細菌可通過增加食物中的能量吸收、引起慢性低度炎癥、調節脂肪酸代謝、分泌腸衍生肽等機制影響動脈粥樣硬化的形成和發展［19］。腸道菌群造成動脈粥樣硬化的機制是否與TMAO形成有關，以及腸道菌群參與動脈粥樣硬化形成的具體機制目前尚不清楚，有待進一步科研探索。

5 展望

隨著對腸道菌群生化路徑研究的逐步深入，腸道菌群有望成為心血管疾病潛在可調控性因素之一，進而通過干預腸道菌群，有效預防動脈粥樣硬化的發生，延緩心血管終末事件的發生。何種腸道菌群參與TMAO的代謝，TMAO是否與動脈粥樣硬化的形成密切相關，TMAO促進動脈粥樣硬化及其他心血管疾病發生的詳細機制以及代謝產生TMAO的食物適宜攝入量等問題有待更為深入的研究。目前已有米屈肼可以有效抑制TMAO的產生的報道［20-21］，也有通過菌群間相互抑制來控制TMAO生成的相關報道［22］。今后有望通過對飲食、藥物、腸道菌群的調節來控制TMAO的形成，從而使其成為預防或治療動脈粥樣硬化的一種有效手段［23］。

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（2014-08-06收稿 2014-12-25修回）

（本文編輯 李國琪）

Review the connection between trimethylamine oxide and atherosclerosis

WANG Weizhan1，2，TIAN Fengshi2△
1 The Fourth Center Clinical Institution of Tianjin Medical University，Tianjin 300140，China；2 The Fourth Center Hospital of Tianjin
△Corresponding Author E-mail：fengshitian080101@126.com

Recent researches revealed that intestinal flora contribute to the development of metabolic syndrome，espe?cially to the disorder of their targeted cardiovascular system.Blood cholesterol level is affected by the metabolism of intesti?nal flora in cholesterol and bile acid.At the same time，the blood cholesterol level is the key player in development of athero?sclerosis.This review mainly discussed the relationship between the intestinal flora dependent metabolite trimethylamine ox?ide（Trimetlylamine oxide，TMAO）and atherosclerosis.

atherosclerosis；metabolic syndrome X；enterobacteriaceae；cardiovascular diseases；cholesterol；trimetlyl?amine oxide

R589

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.030

1天津醫科大學四中心臨床學院（郵編300140）；2天津市第四中心醫院

王偉占（1987），女，碩士研究生在讀，主要從事心血管內科研究

△審校者及通訊作者 E-mail:fengshitian080101@126.com