血管血栓性疾病的抗凝治療及利伐沙班應用新進展

趙子源，張秀軍

血管血栓性疾病的抗凝治療及利伐沙班應用新進展

趙子源，張秀軍△

血栓性疾病的發病率極高，且具有很高的致殘率和致死率，其預防和治療主要針對抗血小板聚集、抗凝和溶栓等三個環節。抗血栓治療方法的選擇強調個體化原則。利伐沙班作為直接Ⅹa因子抑制劑，不需要抗凝血酶Ⅲ就能發揮其抗凝活性，且對凝血酶原復合物中的Ⅹa因子無效，可作為傳統抗凝劑的替代抗凝藥。本文就利伐沙班治療癥狀性靜脈血栓疾病、術后靜脈血栓形成、心血管系統血栓形成等臨床應用綜述如下。

抗凝藥；因子Ⅹa；血栓形成；綜述；利伐沙班

目前，血栓性疾病的發病率極高，且具有很高的致殘率和致死率，其發生、發展主要是由血管內皮損傷、血液凝固性增高、血小板數量增加及活性增強、抗凝活性減低等引起［1］。動脈血栓形成的基礎病變是動脈粥樣硬化（Atherosclerosis），血小板黏附聚集在動脈血栓形成中起“扳機”作用，靜脈血栓形成的主要因素是淤血和高凝［2］。因而抗血栓藥物主要分為抗凝血藥物（Anticoagulants）、抗血小板聚集類藥物（Anti?platelet drugs）和溶血栓藥（Thrombolytics）三大類［3］。在抗凝血藥物中，華法林和肝素一直占領該市場，但是它們存在劑量不確定性、易導致出血、易出現血小板減少癥及骨質疏松癥等，如何克服這些缺點，成為新一代抗凝藥物亟待解決的難點。近年來抗凝新藥Ⅹa因子（FⅩa）抑制劑在抗凝藥物中越來越受到重視，其中利伐沙班（Rivaroxaban）是F Ⅹa抑制劑的代表藥［4-5］。

1 利伐沙班—Ⅹa因子直接抑制劑

隨著基于構效關系的藥物設計的發展和對凝血因子協同作用的深入了解，近年來，血栓預防領域的研究發展迅速。小分子凝血因子抑制劑對血栓疾病的治療作用受到廣泛關注。目前，能直接抑制關鍵因子（Ⅱa因子以及FⅩa）的口服非肽類小分子抑制劑已研發成功。

FⅩa抑制劑分為間接FⅩa抑制劑（磺達肝素）和直接FⅩa抑制劑（利伐沙班）。FⅩa正處于凝血瀑布共同通路的關鍵位置，新型抗凝藥物正以此為重要靶點。利伐沙班具有高效抗凝特性，它可與FⅩa的活動位點緊密結合，抑制其活性，同時延長凝血酶原時間，它與FⅩa的結合是可逆的，因而出血發生率低。人血漿體外試驗證明，利伐沙班可有效抗凝，且對血小板聚集無直接影響［6-8］。利伐沙班作為直接FⅩa抑制劑，與間接FⅩa抑制劑的本質區別是：利伐沙班不需要抗凝血酶Ⅲ就能發揮其抗凝活性，且對凝血酶原復合物中的FⅩa無效，可作為口服藥迅速起效［9］。

利伐沙班可用于成年髖關節或膝關節置換手術患者靜脈血栓的預防（VTE）［10-11］。利伐沙班僅需每日口服1次，其療效優于依諾肝素，它還可用于預防房顫患者卒中［12-13］。它在靜脈血栓栓塞疾病（VTE）的二級預防、長期用藥以及房顫（AF）患者的卒中預防中具有等同于傳統抗凝劑的有效性和安全性，可作為肝素和華法林的替代抗凝藥。

2 利伐沙班的臨床應用

2.1 治療癥狀性VTE VTE可分為肺血栓栓塞癥（PE）與深靜脈血栓形成（DVT），它們是常見的血管疾病。靜脈血栓的治療非常重要，抗凝治療是重要措施。目前利伐沙班作為新一代抗凝藥物已經用于靜脈血栓栓塞的治療［6］。在對3 449 例DVT患者的研究中發現，利伐沙班可以持續治療靜脈血栓形成［14-15］。

在一項與華法林的對照研究中發現，在改善靜脈血栓的緩解時間、新DVT的出現及新發的靜脈血栓栓塞方面，華法林和利伐沙班無明顯差異，但華法林組需要經常調整藥物使用，出血患者較多，利伐沙班組并沒有上述現象出現［16］。雖華法林與利伐沙班相當，但從安全性和使用方便性上，利伐沙班更勝一籌。利伐沙班在靜脈系統血栓防治方面的巨大潛力逐漸彰顯，選擇利伐沙班治療靜脈血栓栓塞有望成為VTE防治的首選［17］。

2.2 術后靜脈血栓的形成及預防

2.2.1 骨科術后DVT VTE是骨科大手術后的主要并發癥，是導致圍手術期患者死亡的主要原因。血流滯緩、靜脈壁的損傷和血液高凝狀態是DVT形成的三大因素。骨折創傷后引起DVT有兩方面的原因：一是血管壁的損傷，二是受損組織會釋放一些造成血管內膜損傷的物質［18］。骨科術后肢體活動減少，肌肉的按摩動作喪失，降低了靜脈血流的驅動力，使血流減慢，血液停滯，導致DVT的形成。代謝性內科疾病對凝血-抗凝系統的干擾也促進了DVT的發生［19］。

2.2.2 髖關節周圍骨折術后深靜脈血栓 深靜脈血栓是髖關節周圍骨折手術的主要并發癥之一，如果不及時治療，患者的下肢功能極有可能喪失，嚴重者可能會形成肺栓塞而致死。致病因素有血管受擠壓、牽拉、扭曲造成的損傷、激發內源性和外源性凝血途徑［20］。髖關節周圍骨折手術后DVT的預防應遵循基本預防、物理預防和藥物預防，如果患者能夠遵循預防原則，可顯著降低髖關節周圍骨折術后DVT的發生率。在藥物預防方面，主要使用的是抗凝藥物，這樣可以預防患者術后DVT。通常臨床以皮下注射的方式給予低分子肝素，但患者感覺疼痛會停止治療，導致患者依從性差。在安全性和有效性上，利伐沙班優于低分子肝素，通過抑制凝血酶的產生和血栓的形成而起到抗凝作用［21］。

2.2.3 髖、膝關節置換術后深靜脈血栓 人工關節置換術后下肢深靜脈血栓形成是臨床常見疾病，病情險惡，可能并發肺栓塞而危及生命。髖關節置換術圍手術期深靜脈血栓、肺栓塞的發病率均高于骨科其他手術。利伐沙班對于游離狀態和結合狀態的FⅩa均可起到抑制作用。一些研究結果已經驗證了利伐沙班可有效防治靜脈系統血栓，可成為VTE防治的新型藥物［22］。研究表明，利伐沙班較依諾肝素可明顯減低一級和二級療效終點的發生，而在大出血及小出血的發生率方面，利伐沙班組與依諾肝素組比較差異無統計學意義［23］。另一項研究結果表明，在沒有增加出血事件的前提下，利伐沙班較依諾肝素明顯降低了一級和二級終點事件的發生［24］。

2.2.4 預防斷指再植術后血管危象 斷指再植術指再植修復、重建離斷手指的血管、神經及其他組織。斷指再植手術常見的并發癥是斷指再植術后血管危象，也是手術成敗的關鍵影響因素。如何防止斷指再植術后發生血管危象，是提高斷指再植成功率的關鍵。在斷指再植手術之后，患者的血液會處于高凝狀態，并且在血管修復的過程中會對內膜造成不同程度的損傷，因此，很多患者在手術之后容易發生血管危象。為了預防血管痙攣及栓塞的發生，尤其是動脈危象，保持吻接血管的通暢，術后應及時進行抗凝治療，以減少或防止吻合血栓形成。最近的研究已充分驗證了利伐沙班在預防和治療動脈系統血栓方面有確切的療效［25］。對斷指再植術后血管危象和動脈栓塞及動脈痙攣的預防方面，利伐沙班同樣具有顯著的治療效果［26］。由于利伐沙班成功應用于斷指再植術后的治療，今后其會應用到更多的臨床適應證，為臨床應用提供可靠的依據［27］。

2.3 心血管系統血栓形成的預防

2.3.1 預防心房顫動血栓栓塞 心房顫動是最常見的持續性心律失常。隨著年齡增長房顫的發生率不斷增加，未來50年心房顫動將成為最常見的心血管疾病之一。心房喪失收縮功能導致心房顫動，血栓形成與栓塞是房顫最嚴重的并發癥。抗凝治療是預防心房顫動并發癥的必要手段，但是抗凝治療并不能消除房顫，不能改善患者的臨床癥狀。過度抗凝有可能導致出血，而抗凝強度不夠又對心房顫動無預防作用。由于華法林用藥初期，需要反復抽血檢測，而且華法林易受到其他藥物或飲食的影響，不易掌握服用劑量，因此，許多患者不能堅持。英國臨床優化研究所（NICE）已推薦利伐沙班用于心房顫動患者的卒中和血栓預防。利伐沙班不僅對房顫治療有效，而且不需要定期監測和調整劑量。利伐沙班也通過了美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準，用于非瓣膜性房顫患者預防卒中和全身性栓塞。與傳統抗凝藥物華法林相比，對于那些國際標準化比值（INR）難以維持穩定、服用華法林后出現了不良反應以及難以堅持接受頻繁的華法林用藥監測的患者，利伐沙班的優勢更為明顯，且利伐沙班發生顱內出血的風險比華法林低40%，更重要的是利伐沙班不存在藥物與食物之間發生相互作用的問題［28］。

2.3.2 急性冠脈綜合征（ACS）二級預防 利伐沙班已經被歐盟委員會批準用于心臟生物標志物升高的成人患者中ACS后動脈粥樣硬化血栓性事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的預防，與標準抗血小板聚集藥物聯合使用。本次批準使得利伐沙班成為獲批保護ACS事件后心臟生物標志物升高患者的唯一一種新型口服抗凝藥。

［1］Lassila R.Role and management of coagulation disorders in periph?eral arterial disease［J］.Scand J Surg，2012，101（2）:94-99.

［2］Schulz C，Massberg S.Platelets in atherosclerosis and thrombosis ［J］.Handb Exp Pharmacol，2012，210:111-133.doi:10.1007/978-3-642-29423-5_5.

［3］Smith SA.Antithrombotic therapy［J］.Top Companion Anim Med，2012，27（2）:88-94.doi:10.1053/j.tcam.2012.08.002.

［4］Mega J，Carreras ET.Antithrombotic therapy:triple therapy or tri?ple threat［J］.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2012，2012:547-552.doi:10.1182/asheducation-2012.1.547.

［5］Goel R，Srivathsan K.Newer oral anticoagulant agents:a new era in medicine［J］.Curr Cardiol Rev，2012，8（2）:158-165.doi:10.2174/ 157340312801784934.

［6］Augoustides JG.Breakthroughs in anticoagulation:advent of the oral direct factor Ⅹa inhibitors［J］.J Cardiothorac Vasc Anesth，2012，26（4）:740-745.doi:10.1053/j.jvca.2012.03.029.

［7］Yeh CH，Fredenburgh JC，Weitz JI.Oral direct factor Ⅹa inhibitors ［J］.Circ Res，2012，111（8）:1069-1078.doi:10.1161/CIRCRE?SAHA.112.276741.

［8］Ahrens I，Bode C.New parenteral anticoagulants:focus on factorⅩa and thrombin inhibitors［J］.Curr Drug Discov Technol，2012，9（2）: 129-136.doi:10.2174/1570163811209020129.

［9］Shamoun FE，Martin EN，Money SR.The novel anticoagulants:the surgeons'prospective［J］.Surgery，2013，153（3）:303-307.doi: 10.1016/j.surg.2012.09.016.

［10］Cohen AT，Spiro TE，Spyropoulos AC.Rivaroxaban for thrombopro?phylaxis in acutely ill medical patients.MAGELLAN Steering Com?mittee［J］.N Engl J Med，2013，368（20）:1945-1946.doi:10.1056/ NEJMc1303641#SA2.

［11］Calvo Romero JM，Lima Rodríguez EM.New oral anticoagulants in the treatment of venous thromboembolic disease［J］.Semergen，2013，39（3）:146-149.doi:10.1016/j.semerg.2012.10.007.

［12］Nieto Rodríguez JA.New approaches in the treatment of deep vein thrombosis［J］.Med Clin（Barc），2012，139（Suppl 2）:19-23.doi: 10.1016/S0025-7753（12）70037-4.

［13］Cohen AT，Spiro TE，Büller HR，et al.Rivaroxaban for thrombopro?phylaxis in acutely ill medical patients［J］.N Engl J Med，2013，368 （6）:513-523.doi:10.1056/NEJMoa1111096.

［14］Turpie AG.Advances in oral anticoagulation treatment:the safety and efficacy of rivaroxaban in the prevention and treatment of throm?boembolism［J］.Ther Adv Hematol，2012，3（5）:309-323.doi: 10.1177/2040620712453067.

［15］Fox BD，Kahn SR，Langleben D，et al.Efficacy and safety of novel oral anticoagulants for treatment of acute venous thromboembolism: direct and adjusted indirect meta-analysis of randomised controlled trials［J］.BMJ，2012，345:e7498.doi:10.1136/bmj.e7498.

［16］Lipták J.Rivaroxaban versus warfarin:results of the ROCKET study ［J］.Ideggyogy Sz，2012，65（9-10）:349-351.

［17］Ageno W，Spyropoulos AC，Turpie AG.Role of new anticoagulants for the prevention of venous thromboembolism after major orthopae?dic surgery and in hospitalised acutely ill medical patients［J］.Thromb Haemost，2012，107（6）:1027-1034.doi:10.1160/TH11-11-0787.

［18］Wong CK，White HD.Rivaroxaban for the treatment of acute coro? nary syndromes［J］.Expert Opin Pharmacother，2013，14（7）:917-927.doi:10.1517/14656566.2013.780029.

［19］De Caterina R，Husted S，Wallentin L，et al.New oral anticoagu?lants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes:ESC Work?ing Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59（16）:1413-1425.doi:10.1016/j.jacc.2012.02.008.

［20］Kwong LM，Tong LM.Drug interactions with rivaroxaban following total joint replacement surgery［J］.Ann Pharmacother，2012，46（9）: 1232-1238.doi:10.1345/aph.1R055.

［21］Tripodi A，Palareti G.New anticoagulant drugs for treatment of ve?nous thromboembolism and stroke prevention in atrial fibrillation ［J］.J Intern Med，2012，271（6）:554-565.doi:10.1111/j.1365-2796.2012.02541.x.

［22］Kwong LM.Therapeutic potential of rivaroxaban in the prevention of venous thromboembolism following hip and knee replacement sur?gery:a review of clinical trial data［J］.Vasc Health Risk Manag，2011，7:461-466.doi:10.2147/VHRM.S4441.

［23］Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al.Extended duration rivaroxa?ban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after THA:a double-blind，randomized controlled trial［J］.Lancet，2008，372（9632）:31-39.doi:10.1016/S0140-6736 （08）60880-6.

［24］Eriksson BI，Borris LC，Friedman RJ，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty［J］.N Engl J Med，2008，358（26）:2765-2775.doi:10.1056/NEJMoa0800374.

［25］Jin GQ，Wang DP，Li CY，et al.Thumb replantation through bridg?ing ulnar proper digital artery and dorsal carpal branch of radial ar?tery［J］.Zhongguo Gu Shang，2012，25（7）:599-601.doi：10.3969/j.issn.1003-0034.2012.07.017.

［26］Zhang J，Wei P，Zhou DY，et al.The efficacy of rivaroxaban com?bined nifedipine controlled release tablets on vascular crisis preven?tion after finger replantation［J］.China Modern Doctor，2011，49（17）：54-56.［張建，魏鵬，周丹亞，等.利伐沙班聯合硝苯地平控釋片對預防斷指再植術后血管危象的療效研究［J］.中國現代醫生，2011，49（17）：54-56］.doi：10.3969/j.issn.1673-9701.2011.17.025.

［27］Sun T，Wei P，Li L，et al.The effects of rivaroxaban combining felo?dipine in prevention of arteriolar crisis after reimplantation of ampu?tated fingers［J］.Chinese Journal of Joint Surgery，2011，5（2）：15-18.［孫濤，魏鵬，李麗，等.利伐沙班聯合非洛地平預防斷指再植術后小動脈危象的療效研究［J］.中華關節外科雜志，2011，5（2）：15-18］.doi：10.3877/cma.j.issn.1674-134X.2011.02.005.

［28］Nieto JA，Espada NG，Merino RG，et al.Dabigatran，rivaroxaban and apixaban versus enoxaparin for thomboprophylaxis after total knee or hip arthroplasty:pool-analysis of phase III randomized clin?ical trials［J］.Thromb Res，2012，130（2）:183-191.doi:10.1016/j.thromres.2012.02.011.

（2014-05-19收稿 2014-12-08修回）

（本文編輯 魏杰）

Anticoagulation therapy of vascular thrombotic diseases and new progress of Rivaroxaban application

ZHAO Ziyuan，ZHANG Xiujun△
Department of Vascular Surgery of Tianjin Hospital，Tianjin 300211，China
△Corresponding Author E-mail：tjzhangxiujun@163.com

Incidence of thrombotic disease is very high，and this disease can result in high mortality and high disability rate.Prevention and treatment of the disease mainly include:antiplatelet，anticoagulation and thrombolysis.Choice of anti?thrombotic treatment based emphasizes on individuation.As a direct inhibitor of factor Xa，Rivaroxaban exert its anticoagu?lant activity without antithrombin Ⅲ but is ineffective to the Ⅹa in prothrombin complex，which can be used as a substitute of traditional anticoagulant.In this paper，applications of Rivaroxaban on treating symptomatic venous thromboembolic dis?ease，postoperative venous thrombosis and cardiovascular thrombosis are reviewed.

anticoagulants；factor Ⅹa；thrombosis；review；Rivaroxaban

R654.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.031

天津市天津醫院血管外科（郵編300210）

趙子源（1978），男，主治醫師，碩士，主要從事血管外科的臨床研究

△E-mail：tjzhangxiujun@163.com