Th17/IL-17與病毒性肝炎的研究進展

張茹薏，饒少鋒(綜述),游　晶(審校)

(昆明醫科大學第一附屬醫院感染科，昆明 650032)

Th17/IL-17與病毒性肝炎的研究進展

張茹薏△，饒少鋒△(綜述),游晶※(審校)

(昆明醫科大學第一附屬醫院感染科，昆明 650032)

摘要：病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的一組全身性傳染病。其中乙型、丙型多呈慢性感染，少數病例可發展為肝硬化或肝細胞癌。輔助性T細胞(Th17)細胞是近年來發現的不同于Th1、Th2及調節性T細胞(Treg)細胞的CD4+T細胞亞群,IL-17是Th17細胞的重要效應因子，具有強大的促炎作用，維甲酸相關核孤兒受體γt則是其重要的轉錄因子。有研究發現Th17細胞能夠抑制T淋巴細胞的細胞不良反應，增加肝炎病毒的持續感染，導致肝炎的慢性化。

關鍵詞：慢性丙型肝炎；慢性乙型肝炎；輔助性Th17細胞；白細胞介素17；維甲酸相關核孤兒受體γt

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒(目前主要指甲型、乙型、丙型、丁型和戊型)引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。甲型肝炎和戊型肝炎主要表現為急性感染；乙型、丙型和丁型肝炎多呈慢性感染，少數病例可發展為肝硬化或肝細胞癌。多數急性甲型肝炎和戊型肝炎，經適當休息、合理的營養及藥物輔助治療，病程大多可以自愈。甲型和戊型肝炎的發病機制至今尚未充分闡明，有報道認為[1],甲型肝炎的肝細胞損傷及肝細胞內病毒的消除與患者的細胞免疫反應有關。研究發現[1-2],甲型肝炎患者病毒特異性CD8+T細胞亞群升高。輔助性T細胞(helper T cell,Th)17是近年來被發現的不同于Th1、Th2及調節性T細胞(Regulatery T cell,Treg)的CD4+T細胞亞群，白細胞介素(interleukin，IL)17主要由其分泌，研究表明，促炎性Th17細胞表達異常則可引起全身或局部免疫應答的異常，或導致感染的持續[3]。IL-17/Th17細胞與肝炎病毒引起的肝臟炎癥的持續性及炎癥慢性化的相關性是近年來的研究熱點。

1Th17細胞

Th17細胞的發現源于對實驗性自身免疫性腦脊髓炎，以及對膠原誘導的關節的研究，屬于CD4+T細胞新亞群。T細胞根據其抗原受體肽鏈的不同，分為αβT細胞和γδT細胞，αβT細胞在獲得性免疫應答中發揮重要作用，Th17細胞是另一種新的αβT細胞亞群，在促進炎癥反應和自身免疫性疾病中發揮著重要作用[3-4],主要以分泌IL-17A、IL-17F、IL-21 和IL-22等細胞因子為特征[5]，維甲酸相關孤核受體 (retinoid acid-related orphan receptor，ROR) γt則是其重要的轉錄因子。

1.1Th17細胞的分化與調節研究表明，轉化生長因子(transforming growth factor β,TGF-β)和IL-6是Th17細胞分化的啟動因子,是誘導Th17細胞和Treg細胞分化的關鍵因素，IL-6協同TGF-β刺激促進了Th17細胞的分化，抑制了Treg細胞上叉狀頭轉錄因子3(forkhead boxp 3,Foxp3)的表達，而IL-6作為T淋巴細胞本身的自分泌因子具有正反饋調控Th17作用[5]。同時信號轉導和轉錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT) 3也可影響Th17細胞的分化和表達[6-7]。研究發現，IL-23對于Th17細胞以及Th17細胞產生的IL-17和其他因子的形成起重要作用[6-7]。初始T細胞并不表達IL-23，IL-23并不能促使CD4+細胞向Th17細胞分化，其主要作用是維持Th17細胞穩定分化,促進Th17細胞增殖。也有報道指出，Th17細胞相關的炎癥與抗原呈遞細胞分泌的IL-23的水平呈正相關[6-7]。機體中也存在著許多抑制Th17細胞分化的機制。Treg是于1995年由Sakaguchi 等[8]首次提出的一種CD4+T細胞新亞群，能積極有效地控制其他免疫細胞功能，控制免疫應答的強度，減輕對機體組織的免疫損傷。Th17和Treg細胞分別起著促進與抑制炎癥反應的作用。研究表明，Treg細胞可通過其特異轉錄因子Foxp3抑制Th17細胞的分化，或通過下調IL-23和IL-17的表達抑制Th17細胞的分化[9]。IL-27可激活STAT1，促進轉錄因子的表達，從而促進Th1細胞分化，間接地抑制Th17細胞的分化。IL-2可激活STAT5a/b，從而促進Foxp3的表達，直接抑制Th17細胞的分化[4]。

1.2IL-17IL-17包含6個家族成員(IL-17A～F)是Th17細胞的重要效應因子，其中IL-17A是轉錄因子RORγt活化后的Th17細胞特征性的主要效應細胞因子，具有強大的促炎作用，一方面，IL-17主要通過動員中性粒細胞細胞因子和誘導前炎性因子的釋放而發揮生物學作用[10]；另一方面IL-17可以誘導成纖維細胞表達細胞間黏附分子1，促進T細胞的增殖，促進炎癥發生[11]。在自身免疫性疾病，腫瘤,感染性疾病以及在移植排斥反應中IL-17的表達均增加[12]。近年研究發現γδT細胞是產生IL-17的重要來源。γδT細胞分泌IL-17或γ干擾素是在胸腺選擇過程中決定的，與抗原接觸過的γδT細胞呈分泌γ干擾素的表型，而沒有與抗原接觸過的初始γδT細胞呈分泌IL-17的表型[13]。在單核細胞增生性李斯特桿菌感染[14]和枯草桿菌誘導的過敏性肺炎[15]等疾病模型中，γδT細胞在感染后快速對樹突細胞等產生的IL-23的刺激起反應,并產生大量IL-17。

1.3轉錄因子RORγt敲除RORγt基因的小鼠，用TGF-β和IL-6也不能誘導出Th17細胞，說明RORγt是控制Th17細胞分化的關鍵的轉錄因子[16]。最近研究發現，RORγt誘導編碼IL-17和IL-17F細胞因子基因的表達，TGF-β和IL-6可通過誘導大量的RORγt表達進而啟動RORγt信號轉導通路，從而促進Th17細胞的分化[17]。RORγt表達于造血干細胞、未成熟的胸腺細胞及Th17等細胞，在分化成熟的Th17細胞中高表達。Yang等[18]還發現，TGF-β和IL-6可共同誘導RORα的表達，此過程依賴于STAT3。RORγt特定表達于T細胞區域，在外周血中指導炎性Th17細胞的分化并調節IL-17的產量[19]。

2Th17細胞與病毒性肝炎

CD4+T細胞亞群在免疫系統中扮演很重要的角色，可產生多種細胞因子，參與機體抗病毒的免疫應答，對病毒清除起重要作用。Th17細胞是不同于Th1、Th2細胞的CD4+細胞，因其產生大量IL-17而命名，與許多炎癥反應和自身免疫性疾病的發生和發展有關[20]。IL-17受體表達于所有肝臟細胞上，包括肝細胞、庫普弗細胞、肝星形細胞、膽管內皮細胞和肝血竇內皮細胞。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的發病機制過程中IL-17的作用有可能刺激庫普弗細胞、星形細胞、肝血竇內皮細胞和膽管內皮細胞產生促炎性細胞因子和趨化因子,進而導致肝臟免疫損傷[21]。根據不同研究模型，T細胞內STAT3激活后誘導RORγt和RORα轉錄因子的表達，增加了Th17產出，進而Th17加重肝臟炎癥；可能通過抑制STAT1信號表達，降低γ干擾素產出，抑制肝臟炎癥[22]。有研究發現，Th17細胞能夠抑制T淋巴細胞的細胞不良反應，增加肝炎病毒的持續感染，導致肝炎的慢性化[23]。

2.1Th17細胞與慢性丙型病毒性肝炎丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染機體后所引起的肝臟急慢性炎癥，丙型肝炎呈世界性分布,全球約有超過1.7億人感染HCV,且50%～85%形成慢性感染，1%～3% 發展為進展性肝病,包括肝硬化或肝癌[24]。研究發現，在丙型肝炎相關性肝纖維化患者中Th17細胞數量增加，且與肝臟損傷程度相關，但與HCV復制無關[25]。有關HCV感染后Th17細胞增多的機制尚未清楚，國外研究發現HCV核心蛋白及NS3蛋白可以促進Th17細胞分化[26]，而轉化生長因子(如TGF-β)可以抑制HCV特異Th17細胞分化[27]。Lemmers等[28]研究發現，與正常人相比，慢性丙型肝炎患者外周血中含有較高水平的Th17細胞，并且引起肝臟組織的持續性損傷而向慢性化發展。研究也表明，慢性丙型肝炎患者體內Treg細胞增多，抑制活性增強，HCV特異性CD8+T細胞反應降低，導致HCV持續感染[26]。有試驗通過IL-27刺激慢性丙型肝炎患者外周血單個核細胞，發現IL-27可提升慢性丙型肝炎患者外周血單個核細胞中Th1細胞亞群的比例，降低Th17亞群比例，提高Th1細胞的比例有利于機體加強Th1細胞主導的免疫清除作用，而負性調控Th17細胞的作用尚不明確[29]。

2.2Th17細胞與慢性乙型病毒性肝炎乙型肝炎是一種由HBV感染機體后所引起的疾病。我國是HBV高感染率國家，HBV本身不引起肝臟病變，而細胞免疫介導的肝損害可導致各種急慢性肝炎，其中CD4+T淋巴細胞發揮主要作用。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)發病機制十分復雜,宿主免疫調節紊亂是導致不能有效清除病毒、病情遷延不愈的重要原因。

近期研究發現，Th17細胞在乙型肝炎感染中發揮一定作用，并與乙型肝炎慢性化及肝功能損傷有關[30]。目前，CHB患者體內Th17細胞或Treg細胞的研究也已展開，Treg/Th17平衡情況成為最近研究熱點，有研究發現，CHB患者Treg/Th17比正常人低，但Treg和Th17細胞數卻比正常人明顯高[31]；丁慶莉等[32]研究結果提示，CHB患者體內增高的Th17細胞可能是造成肝臟炎癥、促進肝細胞損傷的主要原因之一，并且與CHB的重癥化密切相關。Wang等[33]的體外研究指出，Th17細胞分泌的IL-17A能抑制重組質粒轉染受體細胞HepG2.2.15細胞內HBV DNA復制和減少細胞外乙型肝炎表面抗原、e抗原表達的強度呈時間依賴性而非劑量依賴性。Zhang等[34]研究發現，CHB組的外周血單個核細胞在核心抗原的刺激下能高表達RORγt和IL-17 信使RNA。Sun等[35]發現，乙型肝炎相關性肝纖維化患者外周血中IL-17較健康組明顯增高,Th17細胞可能促進乙型肝炎相關性肝纖維化發病進程。

3結語

肝炎病毒(主要是乙型、丙型)持續性慢性感染是我國肝硬化及肝癌的主要因素。肝炎病毒是一種非細胞毒性病毒，當其進入機體后常引起一系列復雜的免疫反應，在這一系列免疫應答中，細胞免疫應答是決定肝炎病毒感染機體后轉歸的最重要因素。Th17細胞在機體的抗感染和炎癥反應中發揮了重要作用。同時與其他Th細胞亞群相互作用，調控機體對感染的應答。大量證據表明，Th17細胞亞群比例增加在慢性病毒性肝炎的發生、發展中具有重要的作用,調節慢性病毒性肝炎患者中Th17細胞的異常可能成為慢性病毒性肝炎治療的新策略。

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Research Progress of the Relationship between Th17/Interleukin-17 and Viral HepatitisZHANGRu-yi,RAOShao-feng,YOUJing.(DepartmentofInfectiousDiseases,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China)

Abstract:Viral hepatitis is a systemic infectious disease caused by variety hepatitis virus.Hepatitis B and C are often chronic infection,and a few of hepatitis B and C can develop into liver cirrhosis or hepatocellular carcinoma.Helper T cell (Th17) discovered in recent years is a subset of CD4+T cells,different from Th1 cells,Th2 cells and regulatery T cell (Treg)，interleukin-17(IL-17) is a significant effector molecule of Th17 cell,with strong pro-inflammatory effect,and retinoic acid-related orphan receptor γ t(RORγt) is an important transcriptive factor of Th17 cell.Studies have found that Th17 cell can suppress adverse reactions of T lymphocyte,increase persistent infection of hepatitis virus,and lead to chronicity of hepatitis.

Key words:Chronic hepatitis C; Chronic hepatitis B; Th17 cell; Interleukin-17; Retinoic acid-related orphan receptor γt

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-30編輯：相丹峰

基金項目：云南省衛生科技計劃(2011WS0053,2011FZ121,2012WS0028)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.008

中圖分類號：R392.3; R512.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3092-03