瓣膜置換術后華法林相關出血3例及分析

劉瑞生，李波霞，宋兵

1.蘭州大學第一醫院心血管外科，甘肅蘭州 730000；2. 蘭州大學第一醫院藥劑科，甘肅 蘭州 730000

瓣膜置換術后的患者，特別是機械瓣置換，需長期服用華法林抗凝治療。但華法林療效存在明顯個體差異和種族差異，藥物安全范圍窄并且存在較多的影響因素，抗凝不足易導致血栓的發生，使用過量可引起出血等并發癥。因此，華法林抗凝治療期間應定期監測凝血酶原時間(prothrombin time, PT)和國際標準化比值(international normalized ratio, INR)。本文報道3例華法林相關性出血案例，分析華法林所致出血的原因，為臨床合理使用華法林提供參考。

1 臨床資料

1.1 案例1 患者，男，46歲，患者于2008年在我院行“主動脈瓣機械瓣置換+室間隔修補”術，術后服用華法林5m g/d，自訴INR達目標范圍后已有1年半未監測INR值。2013年08月26日無明顯誘因下突然發作右小腿腫脹疼痛，且不斷加重，2013年08月29日來我院就診，急查INR：4.36，入院診斷：右小腿卒中。入院后即停華法林，給予鎮痛、抗炎、消腫、抗感染治療。第4天患者右小腿疼痛及腫脹明顯減輕，INR：1.52，次日恢復華法林抗凝，初始劑量2.5mg/d，華法林逐漸加量至4.375mg/d患者INR達標，于第14天出院，出院后華法林4.375mg/d。囑患者出院后定期復查PT及INR。

1.2 案例2 患者，女，62歲，于2013年4月3日在我院行“二尖瓣機械瓣置換”術，術后患者恢復良好。出院后患者規律復查PT、INR，在我科臨床藥師指導下服用華法林治療(2.25mg/d與3mg/d交替)，INR控制在1.7～2.6?；颊咭恢芮耙蚋忻坝诋數蒯t院靜脈滴注阿莫西林克拉維酸鉀后出現左腹痛，伴有皮膚瘀斑。腹痛呈持續性，休息后未見明顯緩解。行CT全腹部+盆腔平掃示：1.心臟術后觀，心影增大；2.左側腹壁血腫、皮下水腫。入院診斷：左腹壁血腫、二尖瓣置換術后?；颊呷朐呵叭钥诜⒛髁郑朐汉蠹赐ＨA法林及其他所有用藥，復查INR：5.0，Hb：70g/L。予以維生素K1 5m g注射治療，輸注血漿400m l。第2天INR1.36，第7天患者左上腹疼痛較前好轉，恢復華法林抗凝治療，給予2.25m g/d。于第10天出院，囑患者出院后定期復查PT及INR。

1.3 案例3 患者，男，50歲，入院診斷：感染性心內膜炎。入院即給予青霉素抗感染治療，而后于2013年6月6日行“主動脈瓣生物瓣置換”術。術中可見主動脈瓣瓣葉明顯贅生物形成，交界粘連，贅生物侵及主動脈竇壁，穿透至室間隔肌肉組織；手術予以切除自體主動脈瓣，清除瓣膜贅生物。術后第1天起給予華法林抗凝治療3m g/d，術后第6天，INR：2.33?；颊咴V右眼視物不清，查體見右眼玻璃體出血，查頭顱CT示右側頂葉蛛網膜下腔出血，立即停用華法林。7天后復查頭顱CT示淤血量減少。于出血后第10天恢復華法林治療，起始劑量1.5mg，抗凝強度控制在INR：1.4～2.0。

2 討論

2.1 華法林相關性出血 華法林主要不良反應為出血，出血危險性為1%～5%。常見的出血表現為鼻出血，皮膚黏膜出血，牙齦出血，嚴重者可導致消化道，泌尿道以及顱腦等重要臟器出血而危及生命，其出血的發生主要依賴于INR是否保持在治療范圍內，當INR從2.0～2.9上升至3.0～4.4時，出血發生率增加1倍，INR值在4.5～6.9時，出血發生率增加4倍，超過7.0時，出血概率增加5倍且與死亡有高度相關性[1]。前2例為二尖瓣機械瓣置換術后患者，美國胸內科醫師學會(American College of Chest Physicians，ACCP)第9版《抗栓治療及預防血栓形成指南》，以下簡稱ACCP9，建議對于二尖瓣機械瓣置換患者的抗凝目標INR：3.0(范圍：2.5～3.5)[2]，考慮種族差異，國內一般將INR控制在2.0～2.5，我院也遵循2.0～2.5的標準。這2例患者入院查INR均＞3.0，出血表現分別為右小腿卒中、左腹壁血腫，需住院治療，較為少見；案例3患者為主動脈瓣生物瓣置換，根據ACCP9建議，前3個月采用阿司匹林抗栓治療[2]，我國沒有相關指南，國內大部分醫院對于生物瓣置換仍采用華法林抗凝3～6個月，INR1.8～2.2。我院亦采用華法林抗凝治療。該患者表現為眼玻璃體出血，右側頂葉蛛網膜下腔出血，查INR僅為2.33＜3.0，為中等抗凝強度出血。

2.2 出血原因 分析引起華法林相關性出血的原因主要有：高齡(＞65歲)、病理狀態(如肝功能受損患者)，藥物食物相互作用，不規范監測[3]等。該3例患者年齡均小于65歲。案例1患者屬于未規范監測引起的出血。服用華法林INR穩定的患者最長可以3個月監測一次INR[3]。該患者雖已服用華法林5年，盡管1年前監測在目標范圍，但因影響華法林的因素較多，1年半未監測及調整劑量，INR升至4.36導致右小腿出血。目前我國患者的INR檢測主要在醫院中心實驗室完成，因流程較為復雜、等候時間較長、需使用靜脈血標本，在一定程度上影響了患者的依從性。案例2為藥物相互作用導致的出血?；颊咭蚋忻拜斪⒖咕幬锇⒛髁挚死S酸鉀，ACCP9給出了常見藥物對華法林抗凝作用的影響程度分級，阿莫西林克拉維酸鉀屬于很可能與華法林發生相互作用的抗感染藥物，阿莫西林屬于可能發生相互作用的抗感染藥物。廣譜抗菌藥物可抑制腸道細菌產生維生素K，使維生素K生成和吸收減少導致維生素K依賴性凝血因子的合成障礙，增強華法林的抗凝作用，應減少華法林原劑量的1/4～1/2。案例3患者為感染性心內膜炎伴蛛網膜下腔出血，一般術前發生較多，該患者術后出血，可能因贅生物質地松脆易脫落且其贅生物生長不規則、侵及范圍廣，術前已有栓子或術中未清除贅生物脫落的無菌栓子隨大循環血流到腦、眼中微血管，引起梗塞，使用抗凝藥物后導致梗塞灶內出血。

2.3 華法林相關性出血的處理 對于華法林引起的大出血，可定義為需在6～8h反轉的肢體或威脅生命的出血，最有效的快速校正方法是給予4因子(II, VII, IX和X)凝血酶原復合物，此外靜脈給予5mg維生素K。而對于非大出血患者的處理為維生素K聯合華法林減量或中斷華法林。靜脈給予維生素K較口服給予能較快糾正INR值，在出血患者中應優先考慮。靜脈注射維生素K 6-8h可看到INR的顯著校正[4]。INR降至目標范圍內華法林再從小劑量開始應用。

已有臨床研究證實新型口服抗凝藥物在傳統華法林的適應證如房顫、預防和治療深靜脈血栓形成中，療效至少不比華法林差，而且安全性可能更好[5]。但新型抗凝藥物在瓣膜病還沒有臨床證據，在RE-ALIGN研究中，達比加群增加卒中、心梗以及瓣膜處血栓形成風險，歐洲藥品管理局(EM A)警告，禁止用于機械心臟瓣膜置換患者[6]。因此對于機械瓣膜華法林抗凝出血患者，不可采用其他口服抗凝藥物替換處理。

3個案例均屬于非大出血，案例1患者入院時無活動性出血，給予中斷華法林處理。入院第4日INR1.52已低于目標范圍下限，第5日給予小劑量華法林且不斷增加劑量后于第12天方才達標。停華法林后應每日監測INR，降至目標范圍(2.0～2.5)，應及時復用華法林，恢復華法林的給藥時機欠佳，華法林半衰期24～72h，起效較慢，應于停藥第3日恢復抗凝。案例2患者入院查INR：5.0，Hb：70g/L。予以維生素K15mg注射治療糾正INR值，患者血紅蛋白偏低，輸注血漿400m l?；颊咦蟾贡谘[已有1周，未再有出血，糾正INR后可從低劑量開始恢復華法林抗凝治療，患者為二尖瓣機械瓣置換術后，栓塞風險較高，停華法林5天時間偏長?；颊叩?天INR已顯著下降，且患者出血控制，應及時恢復華法林抗凝。案例3患者出血時INR：2.33，但為顱內出血，停華法林。根據文獻報道[7]，顱內出血后7～10d可根據患者情況恢復口服抗凝劑使用。復查CT示淤血減少，于出血后第10天復用華法林。

3 總結

出血不良反應的發生與患者依從性，PT、INR的監測息息相關。目前國內已有由臨床藥師參與的抗凝門診，并同時使用INR即時檢測技術，大大簡化了抗凝治療的檢測流程，可及時根據INR值對華法林劑量進行調整，為患者提供了便利，提高了患者的依從性。在華法林的臨床應用過程中，應注意其藥物相互作用，根據ACCP9的影響程度分級，合用可能影響的藥物時，應嚴密監測凝血指標，觀察有無出血征兆。對于感染性心內膜炎、有創傷或者潛在損傷的患者，應警惕INR＜3出血，給予低強度抗凝。對于華法林引起的大出血，給予凝血酶原復合物，并靜脈給予維生素K。而對于非大出血患者的處理為維生素K聯合華法林減量或中斷華法林。INR至目標范圍后恢復使用華法林，從小劑量開始應用。

[1] 王兆鉞.抗凝治療及出血危險的研究現狀[J].血栓與止血學, 2011,17(5)：231 -233.

[2] Guyatt GH,Akl EA,Crow ther M,et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9thed： American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].CHEST, 2012, 141(2)(Suppl)：7S-47S.

[3] 鐘偉, 周舍典, 彭俊, 等. 影響華法林療效諸因素的綜合分析[J]. 中國現代藥物應用, 2010,4(6)：29-31.

[4] Keeling D,Baglin T,Tait C, etal. Guidelines on oral anticoagulation w ith warfarin-fourth edition[J].Br J Haematol,2011, 154(3)：311-324.

[5] 周建光，周穎奇.新型口服抗凝藥的特點和臨床研究[J].臨床藥物治療雜志，2013,11(5)：8-14.

[6] Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus warfarin in patients w ith mechanical heart valves[J].N Engl J Med, 2013, 369(13)：1206- 1214.

[7] Estol CJ,Kase CS.Need for continued use of anticoagulants after intracerebral hemorrhage [J]. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2003, 5(3)： 201-209.