一例阿昔洛韋致急性腎功能衰竭的病例分析

胡珊珊，湯靜

1. 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科，上海 200025；2. 上海市臨床藥師培訓基地學員 上海 200025; 3. 上海交通大學附屬第一人民醫院臨床藥學科，上海 201620)

阿昔洛韋(A cyc lovir)為人工合成的第二代核苷類廣譜抗病毒藥，在細胞內經胸腺嘧啶激活酶轉化為三磷酸衍生物，能選擇性抑制和滅活病毒DNA多聚酶，阻斷病毒DNA合成，從而抑制病毒的復制。對單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、II型(HSV-2)及水痘一帶狀皰疹病毒(VZV)均有抑制作用，臨床主要用于單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病的治療。其常見的不良反應有注射部位的炎癥或靜脈炎、皮膚瘙癢或蕁麻疹、皮疹、發燒、輕度頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、蛋白尿、血液尿素氮和血清肌酐值升高、肝功能異常如血清氨基轉移酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、總膽紅素輕度升高等[1]。近年來，由阿昔洛韋所致的急性腎功能衰竭也時有報道。CFDA早在2006年和2009年分別發布過針對阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭(acute renal failure，ARF)相關安全性問題的通告，并指出阿昔洛韋致急性腎功能損害的問題依然突出，且不合理用藥狀況未得到明顯改善。本文通過對一例阿昔洛韋致急性腎功能衰竭的病例進行分析，以探討阿昔洛韋致ARF的原因和處理方法，為臨床用藥提供參考。

1 病史摘要

患者，男，20歲，2周前無明顯誘因下出現左眼視物模糊，眼前白霧樣模糊。不伴閃光感，不伴眼痛，視力下降，至當地醫院就診，各項檢查后予以全身及局部激素治療，擴瞳。病情逐步加重后，于我院門診檢查，左眼視力：中心視力0.8，周邊視野缺損，無法矯正，外眼未見明顯異常，結膜無充血，可見角膜下方角膜后沉淀物(K p)(+)，前房清，丁達爾現象(Tyn)(-)，瞳孔藥物性散大，虹膜紋理清，晶體可，玻璃體腔內點狀混濁，視乳頭境界尚清，后極部黃斑區網膜尚可，黃斑中心凹可見，周邊視網膜大片滲出，病灶融合，沿大血管末梢伴有出血灶，血管白鞘伴有出血灶，血管末梢閉塞，非接觸式眼壓(NCT)10 mm Hg。診斷為“左眼急性視網膜壞死綜合癥”，收入眼科病房，予妥布霉素地塞米松滴眼劑(典必殊)抗炎，復方托吡卡胺滴眼液(美多麗)擴瞳，另予頭孢替安2g qd和阿昔洛韋1g q8h抗感染，銀杏達莫20m l qd和阿司匹林100mg qn抗凝治療。

第二天患者訴腹部不適，考慮阿昔洛韋所致消化道不良反應，阿昔洛韋減量至0.5g q8h，并加用甲潑尼龍(甲強龍)80m g qd加強抗炎。第三天患者訴腹部不適，腰部酸痛不適，同時尿量較少，24h尿量約100m l，另排汗量大，查腎功能示血肌酐水平持續增高(見表1)，腎內科會診考慮急性腎功能不全，轉入ICU治療，隨即停用所有原用藥物，僅繼續使用妥布霉素地塞米松滴眼劑(典必殊)和復方托吡卡胺滴眼液(美多麗)。第四天，行連續腎臟替代治療(Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT)，超濾1500m l，另加用潑尼松片40mg qd po繼續抗炎治療，奧美拉唑20m g bid po護胃。第五天，患者血肌酐水平有所降低，血壓177/93，予硝苯地平控釋片30mg qd po。第六天，患者腎功能好轉，轉入腎內科繼續治療。第十一天，患者腎功能恢復良好，予出院。

2 急性腎功能衰竭的病因分析

急性視網膜壞死綜合征(acute retinal necrosis syndrome，ARN)是一種由病毒感染(主要為水痘-帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒感染)引起的以急性葡萄膜炎、玻璃體炎、閉塞性視網膜動脈炎及視網膜壞死為特征的綜合征?；颊?1歲，考慮是由單純皰疹病毒Ⅰ型所引起，宜首選阿昔洛韋抗病毒治療。目前國外推薦的治療方案為阿昔洛韋10 m g/kg q8h靜脈給藥10d，后改以伐昔洛韋1000m g tid 口服序貫6-14周[2]。阿昔洛韋能選擇性地作用于病毒感染的細胞，抑制病毒生長，減輕病毒對視神經和光感受器細胞的破壞作用[3]。阿昔洛韋在體內代謝率很低，主要經腎由腎小球濾過和腎小管分泌而排泄，約45%-79%的藥物以原形由尿排泄，其在尿中溶解度很低，在靜脈內快速或過量輸注后，可引起腎小管內結晶沉淀，致腎小管堵塞，引起急性腎功能衰竭。

(1)阿昔洛韋的用法用量不當：

國內急性視網膜壞死一般靜脈注射阿昔洛韋250～500m g tid，10～20d后改為口服阿昔洛韋0.2～0.4m g/次，5次/d[4]，阿昔洛韋說明書中明確提示：成人常用量，按體重一次5～10mg/kg，隔8h滴注1次，成人一日最高劑量按體重為30m g/kg，每8小時不可超過20 m g/kg?；颊唧w重62kg，一日最高劑量為1.86g，以1g q8h進行治療，一日劑量為3g，大大超過一日最大劑量。予過高劑量的阿昔洛韋，會使其在腎小管中的濃度過大而結晶沉淀(2.5mg/m l)，導致由于肌酐及血尿素氮升高而繼發引起的腎功能衰竭。

表1 患者血肌酐及尿素氮水平變化Tab1 Changes of serum creatinine and urea levels in patients

(2)給藥濃度過高：

阿昔洛韋說明書中有關藥液的配制提示取本品0.5g加入10m l注射用水中，使濃度為50g/L，充分搖勻成溶液后，再用氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋至100m l，配制最后藥物濃度不超過7g/L。而該病例以阿昔洛韋1g+0.9%NS 100m l進行沖配，最后藥物濃度為10g/L，給藥濃度過高，也是造成患者腎功能衰竭的原因之一。

(3)合用腎毒性藥物：

患者入院當天血常規并未提示細菌感染，以手術前預防用藥而使用頭孢替安2g+0.9%NS 250m l qd ivgtt 2天，使用時間過長，一般術前預防用藥不超過24h。而且，頭孢菌素類為時間依賴性藥物，當血藥濃度超過對致病菌的M IC以后，起抑菌作用并不隨濃度的增高而顯著增強，而是與抗菌藥物的血藥濃度超過M IC的時間密切相關，故應分次給藥。另，頭孢替安在體內主要通過腎臟排泄，與阿昔洛韋合用，增加了患者腎臟的負擔。

3 處理

阿昔洛韋導致的ARF治療無特殊，關鍵是及時停藥[5]。本病例在發生ARF后首先停用所有可能具腎毒性的藥物，包括阿昔洛韋、頭孢替安等，后予CRRT治療。K ramer等首次在世界上成功運用CRRT方法治療ARF，后因其能最大限度地模擬腎臟對水和溶質的清除模式，持續大量緩慢地清除體內多余的水分和溶質，擁有傳統的間歇性血液透析(interm ittent hemodialysis，IHD)無法比擬的優勢，逐漸被臨床醫生廣泛運用開展且取得了良好的療效，其治愈例數逐年上升[6]。CRRT能緩慢、連續、等滲地清除水分，使患者血流動力學保持穩定，并可隨時清除過多的液體，減輕器官水腫，保持液體平衡，不會加重ARF患者原有的危險因素，另，在機體遭受嚴重創傷或感染后，可產生一系列炎性細胞因子，介導臟器功能損傷，CRRT可以通過對流及吸附清除這類中大分子的細胞因子，維持內環境穩定[7]?；颊咴谛蠧RRT治療后第6天血肌酐96μmol/L，降至正常水平，腎功能恢復，予出院。

4 總結

目前，國內現有阿昔洛韋各種劑型藥品批準文號280個，作為臨床上常用的具有高度選擇性和較低毒性的抗病毒藥物，阿昔洛韋被廣泛使用?？诜蜢o脈滴注、常規或超劑量使用阿昔洛韋均有可能引起ARF，但靜脈滴注和高劑量給藥導致腎損害的可能性更大。腎功能損害發生時間短，最快在用藥過程中發生，絕大多數在用藥1～6天出現，以速發型為主[8]。阿昔洛韋所致ARF預后較好，關鍵在于早期發現，及時停藥。臨床藥師在工作中要注意藥物的不良反應、相互作用，及早發現患者的不適癥狀和各項生化指標的異常，對于存在大劑量靜脈用藥、血容量不足、老年患者或有潛在的腎臟損害等高危因素時，應重視ARF的發生，及時干預，合理用藥。

[1] 閔然星,陳鳴. 阿昔洛韋致急性腎功能衰竭文獻分析, 中國實用醫藥2009,4(22)：28-29.

[2] Tibbe ts M D, Shah CP, Young LH, Duker JS, M agu ire JI, M o rley MG. T rea tm en t o f acu te re tina l nec rosis. Ophthalmology,2010;117：818-824.

[3] 史賽卿,李舫. 急性視網膜壞死綜合征的綜合治療, 中國現代醫學雜志 2005,15(11)：1744-1745.

[4] 劉菲,竇宏亮,馬志中. 急性視網膜壞死綜合征的治療分析, 中國實用眼科雜志 2007,25(12)：1358-1361.

[5] 杜勇,賈金康,梁華,沈漢超. 阿昔洛韋致急性腎功能衰竭3例分析及文獻復習,中國現代應用藥學雜志 2006,23(5)：428-430.

[6] 郭風玲,陳磊,周瑾,高潔,胡桂才. 連續性腎臟替代治療與間歇性血液透析治療伴急性腎衰竭的多器官功能障礙綜合征療效的Meta分析, 哈爾濱醫科大學學報 2014,48(1)：77-84.

[7] 鐘鴻斌,黃碩,廖愛能,丁珊珊,陳文,謝桂芳,劉寶蓮. 連續性腎臟替代療法治療重癥急性腎功能衰竭, 實用全科醫學 2007,5(2)：127-128.

[8] 王春婷. 阿昔洛韋致急性腎功能衰竭及不合理用藥分析,藥物警戒 2007,4(5)：268-272.