microRNAs在糖尿病腎病發病機制中的作用

李棟，林珊

microRNAs在糖尿病腎病發病機制中的作用

李棟，林珊△

近年研究發現微小RNA（miRNAs）是轉錄后基因調控的關鍵因素，參與諸多疾病的發生、發展。在腎臟病研究中，miRNAs的作用也日益受到重視。糖尿病腎?。―N）是終末期腎臟病的主要原因之一，發病機制尚未完全闡明。本文就miRNAs在DN發病機制中的作用進行綜述。

微RNAs；糖尿病腎病；足細胞；應激；氧化性應激；自噬；綜述

近年研究發現微小RNA（microRNAs，miRNAs）是轉錄后基因調控的關鍵因素，是基因調控網絡中的核心成分之一。越來越多的miRNAs被發現與人類疾病的發生發展緊密相關［1］。在腎臟病研究中，miRNAs的作用也日益受到重視。糖尿病腎?。―N）是糖尿?。―M）患者的主要死亡原因之一，也是終末期腎臟病（ESRD）的主要原因之一。雖然應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）在減少蛋白尿、保護腎功能方面有一定療效，但仍無法有效遏制DN的發展。因此，盡快闡明其發病分子機制，成為防治DN的關鍵問題。目前DN發病機制研究熱點主要集中在血流動力學改變、氧化應激、晚期糖基化終末產物及其受體（advanced glycation end-products/receptor for advanced glycation endproducts，AGEs/RAGE）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）、自噬（autophagy）、炎性反應、細胞因子等方面。本文就miRNAs在DN發病機制中的作用進行綜述。

1 miRNAs的生物合成及作用機制

在人類和其他動物體內，成熟的miRNAs是由較長的初級轉錄物經過一系列核酸酶的剪切加工而成。首先在RNA聚合酶Ⅱ（RNA polymeraseⅡ，polⅡ）作用下形成500～3 000 bp有發夾樣結構的前體miRNA（pri-miRNA），再被Drosha/ Pasha裂解成 60～70個核苷酸的 pre-miRNA。后者由Exportin5/RanGTP將其從細胞核內運輸至胞漿，再由胞漿內的RNaseⅢ內切酶Dicer剪切加工后生成2個互補的短RNA分子，經argonaut蛋白選擇進入RNA誘沉默復合物（RNA induced silencing complex，RISC），通過堿基互補配對的方式識別靶信使RNA（mRNAs），并根據互補程度的不同引導RISC降解靶mRNAs或阻遏其翻譯［2］。另外miRNAs還能夠與靶基因的啟動子區域結合，抑制基因轉錄，從而誘導基因沉默［3］。因此，miRNAs能夠在轉錄與翻譯水平共同調節靶基因的表達，在不同的生物學過程中發揮重要作用。

2 miRNAs在正常腎臟生理和發育中的作用

2.1 miRNAs與腎臟生理 miRNAs對于水、電解質、酸堿平衡及血壓等腎臟生理功能的調節必不可少，miRNAs的表達同時也受到腎臟高滲環境的影響。miR-192在腎臟豐富表達，可以通過抑制Na+/K+-ATPase參與水鹽平衡的調節［4］。Na+、K+的攝入又可以改變miR-192的表達水平，后者通過抑制賴氨酸缺陷型蛋白激酶1（WNK lysine deficient protein kinase 1）影響血壓［5］。Huang等［6］研究發現高Na+環境可以顯著抑制腎髓質集合管上皮細胞miR-200和miR-717表達，同時介導了滲透壓反應元件結合蛋白（osmotic response element binding protein，OREBP）的高表達。高K+可以明顯抑制腎皮質集合管上皮細胞miR-802表達，后者通過下調微囊蛋白1 （caveolin-1），對上皮細胞物質的轉運起重要的調節作用。在髓袢升支粗段，miR-9和miR-374通過調控緊密連接蛋白claudin-14、claudin-16、claudin-19完成對腎小管上皮細胞Ca2+通道蛋白的調節作用。

2.2 miRNAs與腎臟早期發育 miRNAs也是包括腎臟在內的許多臟器發育過程中重要的調控因子。Shi等［7］通過構建選擇性敲除足細胞Dicer（一種核糖核酸內切酶，成熟的miRNAs經過Dicer酶加工后生成）基因小鼠模型發現，該基因敲除鼠可出現腎小球nephrin和podocin表達下降，并且表達方式由線性分布變為顆粒樣分布，致使足細胞凋亡，出現大量蛋白尿，并在出生后2～4周死于嚴重的腎功能衰竭。特異性敲除小鼠足細胞另一種miRNAs合成的關鍵酶Drosha，有幾乎同樣的表現，長至成年鼠后會發生塌陷性腎小球病變（collapsing glomerulopathy，CG），說明miRNAs對維持正常足細胞功能至關重要［8］。腎臟發育早期，從整個腎單位中特異敲除Dicer酶，會導致小鼠腎皮質中具有分化潛能的祖細胞、腎小囊、S形小體等腎單位發育過程中的結構消失，小鼠出生后很快死亡，上述結果可能與前凋亡蛋白Bim過表達有關［9］。

2.3 miRNAs與老年腎臟 既往有關miRNAs與腎臟發育的研究多集中在腎臟胚胎時期和發育早期，而關于老年腎臟的研究相對較少。Bai等［10］分析了3個月和24個月大鼠腎臟miRNAs表達譜，從中篩選出了差異表達的miRNAs，其中老年大鼠腎臟有18個miRNAs表達上調，這些上調的miRNAs主要調控能量代謝、氧化應激、細胞增殖及細胞外基質降解有關的基因，如miR-335和miR-34a通過抑制超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）2和硫氧還蛋白還原酶（thioredoxin reductase，Txnrd）2活性導致系膜細胞衰老甚至凋亡。

3 miRNAs在DN發病機制中的作用

3.1 miRNAs與機械應激 腎小球血流動力學改變被認為是蛋白尿發生的始動因素和DN的重要發病機制之一。DN早期，在循環血壓正常情況下，腎小球內即有出、入球小動脈舒縮平衡失調，出現以腎小球高囊內壓、高灌注和高濾過為特征的血流動力學變化，后者將造成包括足細胞在內的腎小球固有細胞機械應激的增加及黏附損傷。當足細胞出現黏附損傷繼而脫落時，會引起腎小球濾過屏障破壞和蛋白尿發生，導致腎小球進行性硬化，腎功能減退。研究表明，miRNAs與細胞黏附密切相關［11］。細胞實驗證實足細胞在機械應激下，存在差異表達的miRNAs，其中miR-124可以下調整合素α3表達，造成足細胞黏附功能損傷［12］。動物實驗也證實，STZ誘導的單側腎切除糖尿病大鼠尾靜脈注射miR-124的反義寡聚核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO），可以下調腎皮質miR-124的表達，明顯改善足細胞黏附功能，減少蛋白尿發生［13］。由此可見，miR-124是機械應激下足細胞黏附功能損傷的重要調控因子，也可能成為DN早期的生物標志物和藥物作用靶點之一。除足細胞外，腎小管上皮細胞也容易受到機械應激的影響。Sonomura等［14］發現機械應激下，腎小管上皮細胞轉化生長因子（TGF）-β1和結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）表達明顯上調，其中TGF-β1在上皮細胞間充質轉分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）中起重要作用。miR-200家族（miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-429和miR-141）具有保持上皮細胞分化和抑制纖維化的作用，TGF-β1所誘導的EMT中，上述miRNAs表達均明顯減少［15］。由此可見，血流動力學對DN腎小管的影響部分是通過miRNAs途徑實現的。

3.2 miRNAs與氧化應激 氧化應激是指機體受到多種因素刺激后，體內活性氧族（reactive oxygen species，ROS）產生過多，抗氧化能力下降，打破了機體正常氧化-還原動態平衡，造成生物大分子如蛋白質、脂質、核酸等的氧化損傷，干擾正常生命活動而形成的一種嚴重的應激狀態。ROS是生物體內有氧代謝過程中產生的活性產物，主要包括H2O2、過氧化脂類（LOOH）、超氧陰離子（O2-）和羥自由基（OH）等。長期高血糖導致ROS產生增多，氧化應激水平增高，最終損傷腎臟［16］。miR-377在自發性和STZ誘導的糖尿病動物模型及暴露于高糖的系膜細胞中存在高表達，進一步研究發現，miR-377通過調節p21活化激酶1（p21-activatedkinase1，PAK1）和錳超氧化物歧化酶（manganesesuper oxidedismutase，MnSOD）活性，間接導致纖維連結蛋白的表達升高［17］。因此，DN中過表達的miR-377能夠通過氧化應激作用引起纖維連接蛋白表達增加，加重DN腎小球硬化［17］。miR-23a～27a～24-2簇表達上調將導致人胚腎細胞通過JNK信號傳導通路產生過多的ROS和前凋亡因子（proapoptotic factors），最終致細胞死亡。將miR-23a～27a～24-2簇過表達的人胚腎細胞與正常對照的基因表達譜進行差異比較，發現miR-23a～27a～24-2簇所導致的ROS產生與內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）及非折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）通路有關［18］。Zhong等［19］在20周齡的db/db小鼠中觀察到腎臟miR-21表達較正常明顯增高，以miR-21敲除質粒尾靜脈注射，可以顯著減少小鼠尿蛋白水平。另一研究發現，miR-21可通過靶向mpv17-like protein（MPV17L）參與腎臟氧化應激的發生，而MPV17L是一種跨膜蛋白，能抑制線粒體產生過多ROS［20］。因此，miR-21也是DN中腎臟氧化應激發生的重要調控因素之一。Kato等［21］發現miR-192可以通過Akt/FoxO3a途徑下調MnSOD水平，增加腎臟氧化應激的發生。DM小鼠MnSOD水平較非糖尿病小鼠明顯下降，應用鎖核酸修飾的miR-192抑制劑（Locked nucleic acid modified anti-miR-192，LNA-anti-miR-192）后，MnSOD水平明顯上調，證實LNA-anti-miR-192可以減少腎臟氧化應激水平，抑制DN進展［22］。

3.3 miRNAs與AGE/RAG 高血糖使體內大分子物質如核酸及蛋白質等非酶糖基化，最終形成AGEs，AGEs是DN主要的發病機制之一。通過激活AGE受體（RAGE），AGE可以介導細胞內ROS產生［23］。S100b為一種RAGE配體，能減少DNA/RNA結合蛋白異質性胞核核糖核蛋白K（heteroge-neous nuclear ribonuclear protein K，hnRNPK）與COX-2啟動子的結合率，增加hnRNPK與COX-2 3′端非編碼區（3′Untranslated Region，3′UTR）結合，上調人單核細胞COX-2基因表達。此外，S100b蛋白還可以下調miR-16的水平，后者通過結合COX-2 3′-UTR而抑制COX-2表達。敲除hnRNPK能增加miR-16與COX-2 3′-UTR結合，從而下調COX-2的表達。由此可見，通過抑制hnRNPK和miR-16的功能，可以有效減少DM導致的炎癥物質的產生［24］。AGEs還能使單核細胞延遲凋亡并參與炎癥反應的發生。通過對miRNAs差異表達分析發現，各種AGEs處理的人類單核細胞均有miR-214的表達上調。miR-214的高表達也同樣在慢性腎衰竭患者單核細胞中被檢測到，敲除miR-214使得AGEs導致的人類單核細胞延遲凋亡現象大幅減少。miR-214的上述作用可能是通過靶定PTEN（phosphatase and tensin homolog，PTEN）實現的［23］。人高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1）作為炎癥因子可以通過RAGE和Toll樣受體對免疫系統造成損傷，且能上調甲狀腺乳頭狀癌細胞miR-221和miR-222表達［25］。有研究表明，miR-221在糖尿病小鼠腎臟和高糖培養的系膜細胞中呈高表達，并靶定調控金屬蛋白酶（TIMP）-3［26］。細胞外基質（ECM）受TIMP-3調節，ECM堆積是DN重要的病理特點。由此可見，DM條件下，HMGB1/RAGE/miR-221軸可能被激活，并在細胞外基質堆積等DN病理改變過程中起重要作用。

3.4 miRNAs與RAAS RAAS是造成包括DN在內的許多慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）進展的主要因素之一。Marques等［27］用微陣列技術分析了15例未經干預的高血壓和7例正常血壓男性受試者腎臟mRNA和miRNAs表達譜，發現腎皮質renin mRNA和miR-181a、miR-663均存在差異表達；功能實驗分析發現miR-663和miR-181a均能靶定并下調renin表達，故DN高血壓過程中renin水平增高可能與上述2個miRNAs表達下調有關。

Macconi等［28］對一種自發進展性腎病大鼠（MWF大鼠）腎小球進行miRNAs表達譜分析，發現miR-324-3p上調最為明顯。脯氨酰內肽酶（prolyl endopeptidase，Prep）是一種絲氨酸蛋白酶，能特異性水解血管緊張素（angiotensin，ANG）。細胞實驗證實miR-324-3p通過靶定并抑制Prep表達參與RAAS調控［28］。MWF大鼠腎臟過表達miR-324-3p后，會出現腎小球及腎小管Prep表達下調，腎小球內膠原蛋白沉積增加。賴諾普利是一種ACEI，可以下調MWF大鼠腎臟miR-324-3p表達水平，并使上述病理損害減輕。由于miR-324-3p參與RAAS軸調控，故DN中ACEI藥物降尿蛋白的作用很可能是通過靶定miR-324-3p實現的。Eskildsen等［29］比較了ANGⅡ介導的高血壓大鼠與正常大鼠各臟器miRNAs表達譜差異，發現miR-132和miR-212在心臟、主動脈壁和腎臟呈高表達；隨后，通過分析冠狀動脈旁路移植手術患者剩余的乳腺動脈組織發現，應用ARB的患者miR-132和miR-212表達水平明顯下降，而應用β受體阻滯劑并無此效果。由此可見，miR-132和miR-212可能參與了CKD患者腎臟RAAS的激活。Smad7是DN等CKD的保護性因子。Smad7基因敲除鼠及野生型小鼠分別皮下注射ANGⅡ及生理鹽水4周，前者更易出現蛋白尿。進一步研究發現，ANGⅡ注射的Smad7基因敲除鼠腎臟miR-29b表達明顯下調。miR-29b為TGF-β/Smad3通路的下游作用靶點，miR-29b表達下調將導致腎臟纖維化［30］。由此推測，腎臟miR-29的丟失加重了ANGⅡ介導的Smad7基因敲除鼠腎間質纖維化。

足細胞在機械刺激下，醛固酮、醛固酮受體（mineralocorticoid receptor，MR）、血清和糖皮質激素調節蛋白激酶1（serum and glucocorticoid induced kinase 1，SGK1）表達水平均明顯上調，說明醛固酮系統被激活。以微陣列芯片技術分析正常足細胞、機械應激下足細胞和機械應激下足細胞以螺內酯干預3組間miRNAs表達譜差異，發現機械刺激下足細胞有54個miRNAs上調，應用螺內酯后出現18個miRNAs表達下調，取其交集篩選出4個miRNAs，分別是miR-124、miR-190、miR-217和miR-188，故上述miRNAs可能參與了DN腎臟醛固酮系統的激活［31］。

3.5 miRNAs與自噬 自噬在保持足細胞正常功能中起重要作用，在沒有任何刺激的情況下，足細胞的自噬活性仍很強，提示足細胞需要一個正常的自噬強度來保持細胞內的平衡［32］。在許多代謝性疾病和衰老相關疾病中自噬受到營養條件的調控，高糖血癥對腎臟來說是一個“營養過剩”的環境，自噬途徑會明顯下調。DN時，細胞自噬對凋亡細胞及其產物的清除不足，導致組織損傷和炎性反應，介導了DN的發生發展。特異性敲除足細胞中自噬相關基因5（autophagy-related 5，Atg5）的老齡小鼠，會出現腎臟足細胞丟失和蛋白尿的發生，最終導致腎小球硬化。體內外實驗表明，足細胞在DM環境中易出現自噬活性下降：STZ誘導的DM小鼠足細胞自噬活性明顯降低；高糖培養的足細胞也表現為自噬活性的降低，相伴隨的是自噬相關蛋白Beclin-1及Atg5-Atg12復合物表達減少［32］。Tekirdag等［33］發現，miR-181a可通過靶向Atg5調控饑餓和雷帕霉素介導的自噬作用；miR-30a也被證實通過下調Beclin-1蛋白（一種參與自噬體形成的重要蛋白）和Atg5的表達影響慢性髓細胞樣白血病細胞自噬活性。由此可見，miR-181a和miR-30a可能通過作用自噬相關蛋白，參與了DN中腎臟自噬功能的減弱。Xu等［34］在DM患者外周血中分選出內皮祖細胞，分別轉染miR-130a抑制劑和擬似物，前者使得自噬體數目和Beclin-1表達明顯上調，凋亡抑制基因bcl-2表達明顯下調；相反，miR-130a過表達明顯減少了自噬體數目和Beclin-1的表達，上調了bcl-2水平。由此可見，miR-130a可能通過調控自噬相關蛋白參與DN血管病變。

作為目前生命科學領域研究的一大熱點，miRNAs在DN中的研究價值正日益受到關注，它不僅應用于DN發生機制的探討，更重要的是，隨著越來越多miRNAs擬似物和抑制劑的功能在體外實驗中得到證實，作為候選藥物靶點及分子生物學標志，miRNAs或將為DN的早期診斷、治療提供新的視野和切入點。

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（2014-07-22收稿 2014-12-08修回）

（本文編輯 魏杰）

The role of microRNAs in the pathogenesis of diabetic nephropathy

LI Dong，LIN Shan△
Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin 300052，China
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In recent years，microRNAs were shown to be one of the key factors in post transcriptional gene regulation which are involved in occurrence，development of many diseases.In the field of kidney disease research，the role of microRNAs attracted more and more attention.Diabetic nephropathy is one of the major causes of end-stage renal disease，whose pathogenesis however has not been fully elucidated yet.This article reviews the role of microRNAs in the pathogenesis of diabetic nephropathy.

microRNAs；diabetic nephropathies；podocytes；stress；oxidative stress；autophagy；review

R587.2

A DOI:10.11958/j.issn.0253-9896.2015.06.032

國家自然科學基金資助項目（81100404）

天津醫科大學總醫院腎內科（郵編300052）

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