糖尿病分子藥理學研究進展

王克金

沈陽市骨科醫院藥劑科，遼寧沈陽 110044

糖尿病分子藥理學研究進展

王克金

沈陽市骨科醫院藥劑科，遼寧沈陽 110044

胰島素與其靶細胞膜上的胰島素受體特異性的結合，通過受體的信號傳導，激活靶細胞對葡萄糖的合成代謝是體內降低血液中葡萄糖的主要途徑。胰島素數量、活性、與受體親合力及受體的數量、功能是降糖途徑的關鍵因素。解決糖尿病的根本途徑，就是提高胰島素和受體的數量，提高它們之間的親合力和彼此的活力。本文將重點闡述這方面工作的分子藥理學研究進展。

糖尿病；分子藥理學；胰島素；胰島素受體

隨著分子生物技術、基因技術和其他生命科學技術的不斷發展，糖尿病藥理學的研究也從傳統的組織層面、細胞層面、細胞器層面轉到分子層面。分子藥理學的出現，和不斷發展壯大，為全面揭開糖尿病的機理提供了可能，也為以后藥物的篩選、治療應用鋪平了道路。

1 胰島素及β-胰島細胞研究進展

1.1 胰島素類似物的出現和發展

注射胰島素均為人胰島素，是利用基因重組技術生產出來的，具有與天然胰島素有相同的結構和功能。但高濃度的胰島素分子三級結構，B鏈末端具有定向作用，在鋅離子存在的情況下，會形成由3個二聚體組成的六聚體，而人的毛細血管只能吸收單分子和二聚體，這就造成了胰島素吸收限速。另外，每日胰島素用量超過200 U，歷時48 h以上，就會產生胰島素抗藥性，目前作用機理如不明確，可能與免疫機制障礙有關[1]。但研究人員在對胰島素結構和成分的深入研究中發現，對肽鏈進行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學特征，從而能研制出克服傳統人胰島素缺陷，更適合人體生理需要的胰島素類似物。目前科研人員已將胰島素B鏈的Pro28Lys29突變為Lys29Pro28，或將B鏈的Pro28突變為Aps28，這兩種胰島素突變體（類似物）都有吸收快速的特點，克服了胰島素吸收限速；另外，將A鏈Asn21突變為Gly21，使其成為第一個真正長效胰島素，一定程度上克服了胰島素抗藥性。

1.2 β-胰島細胞研究進展

1.2.1 轉基因技術的發展為建立新的β-胰島細胞提供了有效途徑利用攜帶有SV40Tag(表達載體)和激活H-ras基因逆轉錄病毒體外轉染人胚胎胰細胞，已獲得了人胰島β細胞系TRM-6和βlox-5，其中βlox-5在分離早期以可表達低水平的胰島素。最近Narushima M等[2]利用含有SV40Tag和hTERTcD-nAs重組逆轉錄病毒載體轉染人胰島β細胞，也成功地建立“永生化”人胰島β細胞。

1.2.2 干細胞體外誘導技術目前已經證實可在體外誘導人ES（胚胎干細胞）細胞分化成胰島素分泌細胞。Assady S等培養H9細胞系[3]得到EBs，繼續培養14～19 d，有60%～70%EBs自發分化，在分化的EBs中有1%～3%的細胞表達胰島素。這些細胞在2 h內可產生約316μUPmL(約12μgPL)的胰島素。

2 胰島素受體研究進展

胰島素受體是一個四聚體，由兩個α亞基和兩個β亞基通過二硫鍵連接。兩個α亞基位于細胞質膜的外側，其上有胰島素的結合位點；兩個β亞基是跨膜蛋白，β亞單位由細胞膜向胞漿延伸，是胰島素引發細胞膜與細胞內效應的功能單位，起信號轉導作用。2型糖尿病，由于遺傳缺陷，使病人細胞膜上胰島素受體數目減少或數目雖不少，但有缺陷，結合力減弱。表現為受體與胰島素結合只約為常人的40%，以致胰島素不能充分發揮其正常的生理效應。

近年來研究表明，Ⅱ型糖尿病在發病機理上，不僅存在外周胰島素受體障礙或缺陷，還存在著受體前缺陷和受體后缺陷。受體前缺陷是指糖尿病患者的胰島細胞較正常減少50%以上，其胰島β細胞儲備功能減低，或存在胰島素結構缺陷，或胰島素抗體形成。而受體后缺陷則指由于遺傳因素使靶細胞內酶系統異常，影響胰島素對細胞內物質代謝的調節，降低胰島的生物效應。以上環節無論是受體本身或受體前、受體后障礙都可影響胰島素作用的發揮，進而導致糖尿病的發生，其具體機制詳述如下。

胰島素受體的功能缺陷是糖尿病患者產生胰島素抵抗的主要原因。胰島素受體基因位于人體第19號染色體短臂遠端P13.3-P13.2區帶，長約120Kb,由22個外顯子和21個內含子組成。外顯子1-11含90Kb,為編碼受體α亞單位的基因；外顯子12-22含30Kb，為編碼受體β亞單位的基因[4]。在胰島素抵抗的綜合癥的患者中，科研人員發現胰島素受體等位基因有一個或兩個基因發生了不同形式的突變，影響了受體的生物合成和生化性質。胰島素受體基因突變可通過多種方式影響受體的功能：①受體生物合成率下降，數量減少；②受體向細胞膜插入過程異常；③受體與胰島素親和性下降；④酪氨酸激酶活性降低：這是由于胰島素受體酪氨酸激酶域的基因exon17為酪氨酸激酶ATP的結合區，因此影響胰島素受體與ATP結合及下游信號傳遞，發生胰島素抵抗，β細胞分泌能力下降，表現胰島素分泌的異常；⑤受體降解加速；⑥受體再利用障礙。

3 結語

糖尿病發病機制非常復雜，從胰島β-細胞內胰島素基因的表達、胰島素的修飾合成、再轉運到血液中與靶細胞特異性受體的結合，然后受體的信號傳導等等都有很多問題需要解決，近年來分子藥理學得到了飛速的發展，揭開了很多糖尿病的發病機理，但還有更多問題需要我們去解決。

[1]李秀均主編.胰島素抵抗綜合征[M].北京:人民衛生出版社,2012:22-54.

[2]Narushima M.A human bata-cell line for transplantation therapy to control typeⅠdiabetes[J].Nat.Biotechnol,2010,23(10):1274-1282.

[3]王琪,方向東,戚正武.干細胞的研究進展[J].細胞與分子免疫學雜志, 2011,17(1):91-94.

[4]Le Roith D,Zick Y.Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance[J].Diabetes Care,2011,24:588-597.

Diabetes advances in molecular pharmacology

WANG Kejin
Pharmacy department of Shenyang orthopaedic hospital，Shenyang 110044,China

Insulin and insulin receptor binding specificity on the target cell membrane,through the Signal transduction by receptor,Activating target cells to anabolic glucose is a major pathway of glucose metabolism in the body to lower blood glucose.Insulin quantity,activity,receptor affinity and receptor number,function are keys factor to hypoglycemic.The fundamental way to solve diabetes is increase the number of insulin receptors and insulin,improving the affinity between them and each other's vitality.In this paper,molecular pharmacology research progress is focus.

Diabetes;Molecular pharmacology;Insulin;Insulin receptor

R392.11

A

1672-4062（2015）02（a）－0116-02

王克金（1980-），男，遼寧大石橋人，研究生在讀，主管中藥師，主要從事醫院制劑生產和管理及臨床藥理方面研究。

2014-11-12）