乳腺癌化療誘發糖尿病臨床分析

崔舜瑀，于龍飛，陳明明

1.吉林省腫瘤醫院乳腺科，吉林長春 130012；2.吉林省春光康復醫院藥劑科，吉林長春 130012

化療是治療乳腺癌的常見方式，在對患者進行化療的過程中，患者由于自身的體質不同對化療的耐受能力以及反應能力也不同。血糖升高是化療后的常見癥狀，其中一部分患者血糖升高后在不適用藥物進行干預的情況下，血糖水平即不再恢復正常水平，在臨床上被稱為化療誘發糖尿病[1]。該研究通過對該院2014年乳腺癌化療患者進行回顧性分析來探討乳腺癌誘發糖尿病的臨床特征以及治療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究182例患者，化療前均無糖尿病病史及家族史，且測血糖正常。化療后出現血糖升高者82例，確診為糖尿病的患者有27例，男1例，女26例，年齡在35~71歲之間，平均年齡（57±8.3）歲，其中浸潤性導管癌21例，浸潤性小葉癌4例,未分化癌為2例。

1.2 病例入選標準

該研究所選的病例均為無糖尿病家族史，且在化學治療之前無血糖異常的患者，糖尿病的診斷標準符合世界衛生組織2012年制定的糖尿病的診斷標準；患者乳腺癌的診斷經過術后病理確定為乳腺癌。該研究中排除合并有肝、腎等功能障礙的患者，排除具有精神障礙性疾病不能配合治療的患者[2]。

1.3 化療方案

該研究中患者采用順鉑聯合諾維本、環磷酰胺、5-氟尿嘧啶進行術后化療，術后化療6個療程，在化療過程中對患者的白細胞、血糖、肝功能等進行檢測，并常規予以保護肝功能的藥物，在對患者進行化療期間，適當的給與升高白細胞的藥物[3]。如在治療的過程中發現患者的又白細胞、肝功能等異常情況，根據患者的臨床癥狀及早的對其進行診療干預，必要時暫停化療。在對患者的血糖進行監控的過程中要及時發現患者的血糖異常水平，如發現血糖升高，觀察患者的血糖恢復情況，如患者的的血糖維持在較高的水平一直不恢復至正常水平，則應對患者進行糖耐量試驗，必要時使用胰島素對患者的血糖水平進行干預。

1.4 統計方法

該組研究中所得到的數據采用統計學數據分析軟件SPSS18.0進行數據分析，并采用差方評價的方式對分析結果進行評價，評價結果以P＜0.05為差異有統計學意義，該研究具有統計學意義。

2 結果

該研究中，在化療過程中有82例患者經血糖監測均高于正常水平，其中26例患者于第一次化療后誘發糖耐量異常，最后確診為糖尿病患者12例，第2次化療后誘發糖尿病患者14例，確診為糖尿病患者12例，第3~6次共出現糖耐量異常患者9例，確診為糖尿病患者3例，血糖范圍均在7.3~10.9mmol/L之間,平均(8.4±1.7)mmol/L。

3 討論

糖尿病是一種常見的慢性代謝性疾病，近年來發病率有逐年增高的趨勢，糖尿病發病除與患者的家族史、患者自身的生活習慣密切相關之外，還與臨床上的某些治療據有一定的相關性。傳統的觀念認為，糖尿病與患者的年齡、體重指數、家族史以及心血管疾病史等因素有關，但是，多線研究表明具有糖尿病家族史以及肥胖的患者在化療之后，患者的空腹血糖會升高。同時，目前國內外的 大量研究表明，醫源性的糖尿病的發病率也隨著糖尿病的發病率升高呈逐年上升的趨勢，其中病因較為明確的就是惡性腫瘤化療誘發的糖尿病[4]。隨著社會文明程度的不斷進步，人們對乳腺癌的關注也在不斷的進步，近年來，乳腺癌化療的不良事件越來越多的引起業內專家的關注。血糖升高是化療本身或伴隨其他治療而出現的常見反應，在2006年被正式確立為惡性腫瘤化療的不良事件，目前的研究結果認為具有細胞毒性的化學藥物，1997年首例化療誘發的1型糖尿病的病例由Dispenzieri等報道，提示化療物有可能會損傷到胰島細胞。于是化療誘發糖尿病的紛紛開展，眾多的研究表明使用5-氟尿嘧啶(5-FU)化療后引起的血糖升高及胰島β細胞分泌功能下降均與胰島β細胞功能受損有關，特別是長期用藥的患者會有造成β細胞結構損傷以及數量減少的危險。臨床資料顯示：順鉑用于頭頸部腫瘤化療時有5%的患者繼發糖尿病[5]。此外，動物實驗研究也證實，大鼠應用紫杉醇藥物后胰島分泌可誘導一氧化氮合成酶的合成和一氧化氮釋放，而一氧化氮與1型糖尿病的相關性已經得到證實。因此說化療藥物可能會損傷胰島β細胞，抑制胰島素的合成以及分泌，進而造成糖代謝的障礙，這是化療藥物的直接毒性。此外，化療藥物的代謝是通過作肝臟和腎臟來實現的，所以，化療藥物會不同程度的引起肝腎功能的損害，致使肝臟對血糖的調節能力減弱，進而影響糖代謝，這是化療藥物的間接毒性。除了化療藥物對乳腺癌患者血糖產生影響之外，輔助化療藥物也對患者的血糖產生一定的影響，如使用紫杉醇藥物對患者進行化療的時候要使用糖皮質激素來預防患者的過敏反應。盡管糖皮質激素在乳腺癌的化療中不是必須使用的藥物，可以根據患者的過敏史以及對藥物的耐受情況酌情進行添加，但是，糖皮質激素是患者的血糖水平升高這一觀點已經被證實。在化療中使用的藥物除了糖皮質激素以外，其他的輔助用藥也會導致乳腺癌患者的化療時的血糖升高，例如，在保肝治療時所使用的大量的葡萄糖溶液，可損傷胰島β細胞功能，誘發或加重胰島素抵抗，甚至使一部分糖耐量減低的患者加速進展為糖尿病。臨床上也有關于使用白細胞集落刺激因子引起患者的血糖異常的病例的報道，提示白細胞集落刺激因子在乳腺癌化療中使用也可以誘發糖尿病，但是具體機制還有待于進一步的研究。環磷酰胺及泰素類等也是最常見引起血糖異常升高、誘發或加重糖尿病的細胞毒性藥物，可以對胰腺B細胞造成一定的損害，進而使胰島功能降低，胰島素的合成和分泌受抑制，而紫杉類作用靶點是在微管和微絲系統，在治療乳腺癌的同時也抑制胰島素顆粒的排放,引起血糖升高。此外，化療的患者會存在消化道的癥狀，進而出現惡心、嘔吐等臨床癥狀，化療藥物所致的惡心嘔吐等消化道癥狀，使患者攝入減少，而胃腸道電解質丟失增多，進而導致低鉀血癥等電解質紊亂的發生，而鉑類藥物化療過程中的水化及利尿也可引起或加重電解質紊亂，在糾正電解質紊亂的治療中，大量的輸液也會加重胰島細胞的負擔、導致胰島功能紊亂，進而影響到患者體內的糖代謝[6]。在對化療患者的止吐治療過程中為了盡快的緩解患者的消化道癥狀，會使用糖皮質激素來對患者由于化療產能生的嘔吐、惡心等癥狀進行治療，而糖皮質激素可促進糖原異生，使葡萄糖的氧化磷酸化受到抑制，使組織對葡萄糖的利用率降低，進而導致血糖增高，抑制腎小管對糖的再吸收，而出現糖尿，但是，由于使用糖皮質激素引起的糖尿癥狀會在停用糖皮質激素后消失。

盡管乳腺癌患者在化療的過程中血糖水平升高的原因目前在臨床上還沒有明確的研究結果，但是從目前已有的研究結果來看，乳腺癌患者化療誘發糖尿病的原因是藥物與惡性腫瘤本身共同和作用的結果。化療藥物以及輔助化療藥物在使用的過程中會對胰島細胞造成損傷，進而引起患者體內的血糖代謝障礙。兒化療藥物在體內的代謝是通過肝與腎兩個器官來實現的，化療的療程通常較長，也就是說，化療的患者通常用藥時間較長，長時間的用藥會導致患者的肝腎功產生不同程度的障礙，所以，患者進行長時間的化療之后，肝腎對糖的代謝功能會有不同的程度的降低，進而導致患者的血糖水平升高，甚至會誘發糖尿病。同時有研究表明，癌組織增殖與生長的主要能量來源是糖酵解，因為要生成相同量的ATP，糖酵解比氧化磷酸化這一生化過程需要更多的葡萄糖，因此癌組織的增殖與生長對糖有較高的需求，所以較高的血糖水平有利于癌組織的增殖與生長。而糖的分解與代謝過程中還能產生大量自由基以及活性氧簇，而癌細胞對抗氧化物酶的表達水平降低，清除活性氧簇的能力下降，致使體內的活性氧簇蓄積，進而損傷細胞DNA，從而導致癌癥細胞的產生。也就是說，糖尿病與惡性腫瘤是相輔相成、相互促進的關系，乳腺癌化療誘發糖尿病也是乳腺癌細胞增殖與生長的有利條件。

綜上所述，乳腺癌化療中誘發糖尿病的機制雖然在臨床上還沒有完全明晰，但是，其可能的作用機制已經提出，在對乳腺癌患者進行化療治療的時候要注意對患者的血糖進行監測，并對其誘發糖尿病的高危因素及早進行干預，發現異常及早的通過診療手段進行干預，保證患者的治療順利進行的同時，提高患者的生存質量，同時為今后進一步的研究搜集臨床資料。

[1]王珍.260例浸潤性乳腺癌化療前后血糖、血脂變化的臨床分析[D].烏魯木齊：新疆醫科大學,2013.

[2]方靜,馮覺平,等.5-氟尿嘧啶誘導糖代謝和胰島β細胞分泌功能異常[J].腫瘤,2011,31(3):228-232.

[3]楊文福,田富國.乳腺癌化療中誘發糖尿病30例臨床分析[J].吉林醫學,2011（18）:3747.

[4]袁玲,逢麗紅.紫杉類化療方案治療惡性腫瘤繼發糖尿病的病例分析[J].大連醫科大學學報,2008,30(3):263-264.

[5]鄒其云.化療誘發糖尿病的臨床觀察和護理[C].河南省護理學會，2013.

[6]Suh S,Kim KW.Diabetes and cancer:is diabetes causally related to cancer[J].Diabetes Metab J,2011,35(3):193-198.