蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶在心血管疾病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

盛夢(mèng)婷，黃子芮，潘黎明，李俊明

綜述

蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶在心血管疾病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

盛夢(mèng)婷1，黃子芮1，潘黎明1，李俊明2△

蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶是一種主要存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的巰基-二硫鍵氧化還原酶。已經(jīng)證實(shí)其具有催化二硫鍵形成及重排、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的折疊等多種生物學(xué)功能，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)該蛋白也可作為一個(gè)潛在的心血管疾病生物學(xué)標(biāo)志物，在急性心肌梗死中可以減少梗死面積和凋亡心肌細(xì)胞數(shù)目；在糖尿病心肌病中，能降低心肌易損性；在高血壓和血栓形成過程中也擔(dān)任著一個(gè)重要的角色。因此，本文主要針對(duì)蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述。

蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶；心肌梗死；糖尿病并發(fā)癥；心肌疾病；高血壓；血栓形成；綜述

蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（protein disulfide isomerase，PDI）是一種主要存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的關(guān)鍵的代謝性蛋白質(zhì)，它既有氧化還原酶活性又可作為分子伴侶，在蛋白質(zhì)二硫鍵的形成、還原和異構(gòu)中起關(guān)鍵作用；同時(shí)也是未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）的重要組成成員，在氧化應(yīng)激中發(fā)揮重要作用，調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程。心臟作為對(duì)氧化損傷最敏感的臟器之一，對(duì)蛋白質(zhì)巰基的氧化還原過程精密的控制是保證其正常和完整的細(xì)胞功能所必需的。研究表明，不可逆的氧化性修飾在心血管疾病中發(fā)揮著重要作用，而PDI作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中關(guān)鍵的氧化還原酶，在促進(jìn)心肌細(xì)胞生存和更有利的心臟重塑方面起著至關(guān)重要的作用［1］。

1 PDI結(jié)構(gòu)及其功能

早在1963年，Goldberger等［2］及Venetianer等［3］2組人員幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)鴿子和雞胰腺的提取物能夠刺激還原性核糖核苷酸的再氧化，不久后Anfinsen等［4］將提取物純化并發(fā)現(xiàn)純化后的酶具有促進(jìn)巰基-二硫鍵互換反應(yīng)的功能，此酶在1975年被正式命名為PDI。人類的PDI蛋白由491個(gè)氨基酸組成，目前公認(rèn)含4個(gè)類硫氧還蛋白結(jié)構(gòu)域（a，a'，b'，b）、1個(gè)強(qiáng)酸性羧基末端伸展域（c）和鏈接子（x），排列成abb'xa' c模式：4個(gè)類硫氧還蛋白結(jié)構(gòu)域組成一個(gè)扭曲的“U”形，“U”形底部由不含催化中心但能與底物結(jié)合的b和b'結(jié)構(gòu)域組成，其中b結(jié)構(gòu)域連接a和a'2個(gè)活性區(qū)域，b'是主要的肽結(jié)合位點(diǎn)，它含有1個(gè)疏水結(jié)構(gòu)區(qū)，能與蛋白質(zhì)折疊中間體直接結(jié)合，也是PDI發(fā)揮分子伴侶活性的重要結(jié)構(gòu)。“U”形兩側(cè)壁由含催化中心的a及a'結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，各含1個(gè)硫氧還蛋白活性位點(diǎn)（CGHC，Cys-GLY-His-Cy）［5］。b'和a'通過x鏈接子連接，后者是由19個(gè)氨基酸組成的域間鏈路，能夠

提高PDI與底物結(jié)合的靈敏度。另外一個(gè)關(guān)鍵性的結(jié)構(gòu)是c端，它影響鈣離子的結(jié)合并且包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留序列，能讓PDI滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中更好地發(fā)揮作用［6］。

PDI家族的功能多樣性取決于其代謝底物狀態(tài)以及氧化還原環(huán)境，更重要的是由特征性硫氧還蛋白結(jié)構(gòu)域的狀態(tài)所決定：當(dāng)PDI的2個(gè)活性位點(diǎn)均為氧化狀態(tài)時(shí)，兩者之間的空間距離增大，能更好地暴露b'的疏水結(jié)構(gòu)，使其更容易與底物結(jié)合［7］。氧化狀態(tài)的PDI能與還原狀態(tài)或者未折疊的多肽結(jié)合，使底物形成二硫鍵，而還原態(tài)的PDI則與氧化狀態(tài)的底物相互作用，表現(xiàn)出還原酶或者異構(gòu)酶的功能。PDI的氧化還原狀態(tài)同樣能影響其作為分子伴侶的功能，具體表現(xiàn)為a'結(jié)構(gòu)域能與b結(jié)構(gòu)域以及x鏈接子緊密結(jié)合，形成一個(gè)緊湊的結(jié)構(gòu)單位，當(dāng)a'結(jié)構(gòu)域被氧化時(shí)能夠釋放這個(gè)緊密的結(jié)構(gòu)單位，進(jìn)而暴露b'結(jié)合位點(diǎn)，表現(xiàn)出更高的分子伴侶活性［8］。

PDI的主要作用是促進(jìn)蛋白質(zhì)的正確折疊，通過其分子伴侶作用，促進(jìn)二硫鍵形成及錯(cuò)誤折疊的二硫鍵的重排。當(dāng)PDI將二硫鍵傳遞給底物后，它自己被還原并且轉(zhuǎn)換為一種關(guān)閉狀態(tài)，使被氧化的底物能更好地釋放。錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積累能引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS），ERS是細(xì)胞在應(yīng)激條件下啟動(dòng)的自我保護(hù)反應(yīng)機(jī)制，能促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的處理，從而有利于內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)和細(xì)胞的存活，但長(zhǎng)期氧化應(yīng)激會(huì)引起細(xì)胞凋亡。應(yīng)激條件下，PDI對(duì)蛋白質(zhì)的正確折疊和對(duì)錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的處理是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)所必需的，是UPR的重要組成部分，也是評(píng)估UPR的重要指標(biāo)之一［9］。已有研究證實(shí)，當(dāng)ERS被觸發(fā)時(shí)，UPR激活，PDI的表達(dá)會(huì)上調(diào)，并且PDI也參與了錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)引起的細(xì)胞凋亡過程［10］，另外，年老的小鼠肝臟內(nèi)的PDI發(fā)生氧化羥基化修飾，活性明顯下降，導(dǎo)致其介導(dǎo)的協(xié)助蛋白質(zhì)折疊等功能減弱，最終可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的蓄積，引起ERS［11］。

2 PDI與心血管疾病

心血管疾病是嚴(yán)重威脅人類健康的重要危險(xiǎn)因素，隨著環(huán)境污染的日益嚴(yán)重，人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化的加劇，心血管疾病的防控形勢(shì)更加嚴(yán)峻［12］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年大約有1 700多萬人死于心血管疾病，而在我國(guó)這一數(shù)據(jù)為300萬，占總死亡原因的41%［13］。PDI作為一種幫助蛋白質(zhì)正確折疊的關(guān)鍵性蛋白質(zhì)，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著不可或缺的作用。

2.1 PDI與急性心肌梗死急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）主要是由于冠狀動(dòng)脈的完全或不完全阻塞，導(dǎo)致心肌的長(zhǎng)時(shí)間缺血而引起心肌細(xì)胞凋亡。因?yàn)锳MI時(shí)心肌會(huì)出現(xiàn)缺血、缺氧或再灌注損傷等，這些因素可以誘發(fā)ERS，長(zhǎng)時(shí)間的ERS導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)在梗死周邊心肌細(xì)胞中，PDI在梗死后的第1天即可出現(xiàn)表達(dá)升高，這種快速的PDI上調(diào)現(xiàn)象是機(jī)體對(duì)缺氧損傷的保護(hù)性應(yīng)答，即維持新生蛋白質(zhì)的正確折疊以及糾正錯(cuò)誤折疊；過表達(dá)PDI能減少心肌細(xì)胞的凋亡情況，減小心肌的梗死面積，改善心功能；當(dāng)PDI的2個(gè)活性位點(diǎn)發(fā)生點(diǎn)突變導(dǎo)致其氧化性喪失時(shí)，心肌細(xì)胞的凋亡增加［14-15］。在梗死周邊區(qū)域的毛細(xì)血管中也發(fā)現(xiàn)PDI的表達(dá)上升，這有利于缺氧后的血管生成。如果使內(nèi)皮細(xì)胞中的PDI沉默，細(xì)胞凋亡會(huì)增加并且減弱了缺氧條件下細(xì)胞的遷移、黏附和血管生成應(yīng)答過程。因此，PDI在缺氧區(qū)域的血管生成過程中也起著重要的調(diào)控作用，盡管其具體機(jī)制尚未明確［16］。

2.2 PDI與高血壓高血壓不僅是最常見的慢性疾病，同時(shí)也是心血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素之一，是其高發(fā)病率和高死亡率的主要病因。高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全清楚，但已發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在其中起著重要作用。在高血壓動(dòng)物模型和患者體內(nèi)均可發(fā)現(xiàn)活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的蓄積，可能會(huì)導(dǎo)致左心室肥大、冠狀動(dòng)脈疾病、腎臟損傷、內(nèi)皮功能障礙和肺血管重構(gòu)等并發(fā)癥的發(fā)生［17］。

當(dāng)機(jī)體內(nèi)ROS蓄積，會(huì)觸發(fā)氧化應(yīng)激的發(fā)生，導(dǎo)致血管損傷和炎癥反應(yīng)，致使血管阻力增加，最終引起血管重構(gòu)和高血壓的發(fā)生。而血管損傷同樣會(huì)導(dǎo)致血栓形成和血管炎癥［18］。血管緊張素（Ang）Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）中最重要的效應(yīng)因子，不僅能升高血壓、影響水電解質(zhì)平衡，同時(shí)在高血壓并發(fā)癥如左心室重構(gòu)、內(nèi)皮功能損傷和血管炎癥反應(yīng)及心腎纖維化中起到重要的作用。Fernandes等［19］發(fā)現(xiàn)上調(diào)兔主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中PDI的表達(dá)能激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotin?amide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH）氧化酶（NOX），進(jìn)而促進(jìn)ROS的生成和AngⅡ的應(yīng)答。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中，PDI的表達(dá)上調(diào)主要發(fā)生在阻力動(dòng)脈而非傳導(dǎo)動(dòng)脈中，并且伴隨著NOX1的升高；NOX1進(jìn)一步刺激ROS的生成和AngⅡ的應(yīng)答，進(jìn)而激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、酪氨酸激酶和轉(zhuǎn)錄因子并調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的濃度，參與ECM和炎癥因子的增長(zhǎng)、遷移和沉積，最終導(dǎo)致血壓升高和血管炎癥及硬化［20-21］。

3 PDI與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是指排除先天性心臟病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及其他已知的心臟疾病的一種獨(dú)立的疾病狀態(tài)，以心肌肥大、心臟舒張功能減退、心肌間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞凋亡為特征，早期多表現(xiàn)為舒張功能下降，約27%～70%的無癥狀糖尿病患者表現(xiàn)出某種形式的舒張功能異常，隨著疾病的發(fā)展，逐漸出現(xiàn)心肌收縮障礙甚至心力衰竭［22］。其發(fā)病機(jī)制中，長(zhǎng)期高血糖可以通過內(nèi)皮素（ET）-1介導(dǎo)的ROS、白細(xì)胞介素（IL）-6、瘦素等因子誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大；胰島素抵抗則可以引起心室重構(gòu)和功能障礙；高脂高糖環(huán)境下也會(huì)出現(xiàn)血管重塑和纖維化［23］。

線粒體功能異常和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激在DCM的發(fā)病過程中起著重要的作用［24］。Koentqes等［25］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者心肌中線粒體氧化磷酸化作用減弱和功能異常，而氧化應(yīng)激可以引起線粒體損傷，使ROS增加，出現(xiàn)ROS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。ERS在糖尿病心肌病早期的發(fā)生中起重要作用，可引發(fā)高血糖、游離脂肪酸蓄積和炎癥，引起機(jī)體代謝紊亂和細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展，而PDI在UPR中

的關(guān)鍵作用也使得PDI在糖尿病心肌病的進(jìn)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用［26］。另外，許多因素如慢性炎癥、氧化應(yīng)激、過度的高血糖、ERS等能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的損傷，其中ERS在胰島素抵抗發(fā)生過程中的作用越來越受到重視。已有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)環(huán)境的紊亂能嚴(yán)重影響胰島素的功能以及機(jī)體正常血糖水平的維持，并且，PDI被證實(shí)能促進(jìn)胰島素原的二硫鍵的形成［27］。Toldo等［28］在糖尿病患者和動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，PDI的表達(dá)異常與心肌細(xì)胞凋亡、心肌梗死面積及梗死后心功能密切相關(guān)，主要機(jī)制為高血糖環(huán)境使氧化態(tài)PDI減少，使其催化分子內(nèi)及分子間蛋白質(zhì)二硫鍵形成的功能減弱，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯(cuò)誤折疊、蛋白質(zhì)堆積，使心肌易損性增加，并提出PDI能夠發(fā)揮保護(hù)缺血心肌的作用，是由于其能夠緩解ERS和提高超氧化物歧化酶1（SOD-1）的活性。

4 PDI與血栓形成

血栓形成是心血管系統(tǒng)中常見的一種病理生理過程，雖然小的血栓不會(huì)引起明顯的臨床癥狀，但是當(dāng)栓子體積增大或者脫落引起組織器官缺血后會(huì)嚴(yán)重影響其功能，甚至威脅生命。血管內(nèi)膜損傷、血液性質(zhì)改變和血流的改變是血栓形成的主要機(jī)制，其中血小板的黏附、聚集以及釋放是關(guān)鍵環(huán)節(jié)［29］。

雖然PDI有一個(gè)C端內(nèi)質(zhì)網(wǎng)保留序列，但是在細(xì)胞表面、線粒體、血小板、細(xì)胞核和胞質(zhì)中也可檢測(cè)到其表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)在血管損傷的同時(shí)便可在損傷區(qū)域檢測(cè)到PDI，并在30 s內(nèi)達(dá)到最大值，此過程發(fā)生在血小板聚集之前［30］。PDI能與內(nèi)皮細(xì)胞整合素avβ3以及血小板整合素αⅡbβ3相結(jié)合，導(dǎo)致血小板的黏附、聚集和釋放，最終導(dǎo)致血栓生成；在β 3（-/-）小鼠中，損傷部位PDI的表達(dá)減少，并且血小板聚集和纖維蛋白的生成均顯著降低［31］。

另外，最新的研究結(jié)果表明，PDI能夠與細(xì)胞表面利鈉肽受體結(jié)合，從而調(diào)節(jié)利鈉肽生成環(huán)鳥苷酸的能力；PDI也可能作為一種細(xì)胞內(nèi)的抗炎分子，下調(diào)核因子（NF）-κB的表達(dá)，抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥相關(guān)因子的產(chǎn)生［32-33］，促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

PDI通過其氧化還原、催化二硫鍵的形成及異構(gòu)化以及通過促使蛋白質(zhì)正確折疊、復(fù)折疊體現(xiàn)的分子伴侶功能，在維持心肌細(xì)胞的正常功能及在病理狀態(tài)下保護(hù)心肌方面起著重要作用。隨著ERS在心血管疾病機(jī)制研究的進(jìn)一步深入，PDI在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中的影響進(jìn)一步明朗，可能為心血管疾病的臨床治療提供新的方向和思路。

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（2015-06-18收稿 2015-07-19修回）

（本文編輯 魏杰）

Protein disulfide isomerase's role in cardiovascular disease

SHENG Mengting1,HANG Zirui1,PAN Liming1,LI Junming2△
1 People's Hospital of Three Gorges University，Yichang 443002，China；2 The First People's Hospital of Yichang△

Protein disulfide isomerase（PDI）is one of thiol-disulfide oxidoreductases that mainly located in the endo?plasmic reticulum（ER）.It is generally known that PDI caralyzes the formation，rearrangement，breakage of disulfide bonds，and this enzyme is effective in regulation of protein folding.Now it is also known as a biomarker of cardiovascular disease. Protein disulfide isomerase can reduce infarct size and myocardial apoptosis in acute myocardial infarction（AMI）.PDI can also improve changes of cardiac vulnerability in diabetic cardiomyopathy（DCM）.Further more,it is also shown that PDI play an important role in hypertension and thrombosis.Therefore,this paper review the effects of protein disulfide isomerase in cardiovascular diseases.

protein disulfide-isomerase；myocardial infarction；diabetes complications；cardiomyopathies；hyperten?sion；thrombosis；review

R541

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.10.032

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81270280）

1三峽大學(xué)人民醫(yī)院（郵編443002）；2宜昌市第一人民醫(yī)院

盛夢(mèng)婷（1989），女，碩士在讀，主要從事心血管疾病的研究

△通訊作者E-mail:lijunming@med-mail.com.cn