血小板在炎性疾病中活化機制研究進展

劉玉智，門劍龍

血小板在炎性疾病中活化機制研究進展

劉玉智1，門劍龍2△

血小板是具有止血功能的血細胞成分，也是炎性病變的重要參與者。研究發現，在膿毒癥時，血小板對白細胞募集能力的增強及與之形成聚集體是促進炎性病變的重要因素，而血小板數量減少往往與不良臨床結局有關。因此，血小板試驗在病情監測中的價值成為研究者們關注的問題。在侵入性真菌感染時，血小板同時表達介導抑菌效應和促進真菌傳播效應，從而使調控血小板和真菌之間相互作用變得困難。在過敏性炎癥時，血小板的過度活化可加重氣道障礙并導致肺功能改變。本文就血小板在炎性病變中活化機制的研究進展進行綜述。

血小板活化；炎癥；膿毒癥；真菌；哮喘；綜述

血小板是循環血液中的主要細胞成分，在血管損傷時可通過黏附聚集于受損部位完成一級止血過程，以避免血液丟失。在病理情況下，異常活化的血小板可增加血栓栓塞的風險［1］。臨床研究發現，作為血液中數量最多的具有免疫功能的細胞，血小板在機體對病原體防御過程中也起重要作用［2］。McMorran等［3］研究顯示，在瘧疾小鼠模型中，血小板聚集體（微栓子）參與對紅細胞內寄生蟲的攻擊過程。另有研究顯示，在人血細胞體外模型中存在著同樣的現象［4］。Wong等［5］通過活體顯微成像觀察發現，血小板可通過糖蛋白（glycopro?tein，GP）Ⅰb與小鼠肝臟Kupffer細胞結合，再通過GPⅡb形成固定栓子封閉致病菌。越來越多的證據顯示，血小板與細菌和真菌感染之間存在著復雜的關系，甚至能夠直接捕捉并中和病原體［2,6］。本文就近年來血小板與炎性病變的相關病理生理學研究進展綜述如下。

1 血小板在感染性疾病中的角色

通常情況下，炎性病變過程中引發的血小板激活與趨化因子和促炎性細胞因子釋放有關，進而誘導多種組織和細胞（如白細胞）的多向性效應。在此過程中，活化血小板對白細胞的募集是一個重要步驟，不僅實現血栓與炎癥間的相互作用，同時也增強促凝狀態。血小板-白細胞相互作用涉及黏附分子、趨化因子以及各種促炎性因子的表達上調［7］。Engel?mann等［8］研究認為，全身性感染時，血小板在微血管血栓形成以及后續的免疫介導過程中起關鍵作用，這種類型的血栓是由中性粒細胞和血小板之間相互作用，造成血管內大量纖維蛋白原轉變為纖維蛋白并蓄積而形成。激活的中性粒細胞釋放的顆粒內容物包括抗菌肽、高濃度絲氨酸和金屬蛋白酶等，并構成中性粒細胞外結構（neutrophil extracellular traps，NETS），從而實現對病原微生物的捕捉［9］。Andrews等［10］研究認為，血小板和白細胞聚集于炎癥損傷部位后，可導致NETS形成，并對血小板功能的進一步增強及其隨后引發的二級凝血活化產生重要調控作用。de Stoppelaar等［11］和Speth等［12］在對膿毒癥和真菌感染時血小板的免疫角色進行探討時提出，血小板源性的促炎性分子和細胞因子如P-選

擇素、CD40L和白細胞介素（IL）-1β等，可以支持白細胞轉運，調節免疫球蛋白表達和生發中心的形成。事實上，一個完整的血小板-纖維蛋白栓子可為吞噬細胞（單核細胞、中性粒細胞）的募集提供平臺。另一方面，血小板可表達多種Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs），如TLR-2、TLR-4、TLR-7和TLR-9，參與刺激血小板-中性粒細胞聚集體的形成［13］，進而反饋性地引起血小板釋放致密顆粒、血小板表面P-選擇素表達上調以及血小板-中性粒細胞間黏附增強。此外，血小板第4因子（platelet factor 4，PF4）能夠與細菌結合并加速血小板聚集。目前，持續存在的血小板異常活化是膿毒癥相關并發癥發生的關鍵環節已基本成為共識。

在臨床上，血小板計數、PF4、血漿可溶性P-選擇素、血小板表面P-選擇素、血小板-白細胞聚集體以及全血血小板聚集（電阻抗法）等均可作為膿毒癥早期識別的生物標志物。在實踐中，血小板計數已經成為評估危重患者預后的重要指標。血小板減少癥是嚴重的細菌或病毒感染的共同特征，也是預后不良的標志，微血栓形成對血小板的消耗是感染過程中最可能出現的并發癥［3］。血小板計數的降低通常提示病理凝血活化引發的消耗加劇以及彌漫性血管內凝血（DIC）和多器官衰竭風險顯著增加。目前的研究已經明確，血小板減少癥是重癥監護室（ICU）患者死亡的獨立預測指標［14］。Moreau等［15-16］發現，進入ICU的危重患者多出現血小板減少的現象，而且血小板數量的變化趨勢與患者病死率有關，血小板數量降低30%可能是預測患者死亡風險的獨立指標。另有研究顯示，反應性血小板增多又往往與病情緩解相關［3］。目前，膿毒癥患者血小板病理性活化和消耗造成的血小板減少作為病情嚴重程度標志物的價值仍無定論。

近年來電阻抗法血小板聚集功能檢測開始應用于臨床，是診斷嚴重膿毒癥和評估預后的觀察方法。研究顯示，血小板功能增強時，患者病死率約為10%，而當血小板功能降低，患者病死率約為40%［17］。未成熟血小板指數（IPF）是一項鑒別血小板減少原因的新型指標，IPF比例水平的變化可以幫助臨床確定循環血液中血小板破壞增加或骨髓增殖能力衰竭的程度。因此，膿毒癥患者血中IPF增高可能與包括DIC在內的血栓事件有關。事實上，全身性炎癥患者IPF水平的顯著增高往往早于其臨床癥狀的出現，IPF可能對預后評估具有積極價值［18］。

2 膿毒癥時血小板的活化機制

盡管健康機體循環血液中的血小板存在于高剪切率的環境下，但血管內皮細胞可通過分泌前列環素和一氧化氮（NO）進行調節，從而使血小板保持在非活化狀態。因此，在生理情況下血小板不會啟動一級止血過程，但在病理情況下，如重癥感染觸發的炎癥和凝血級聯反應、血管內皮損傷以及病原體的直接刺激等，均可導致血小板的活化。血小板在參與膿毒癥和其他急性炎癥反應過程中，其表面可表達多種免疫受體，如TLRs、免疫球蛋白受體、CD40和CD40L，而且血小板內部顆粒可在特異性刺激后外排，介導靶向釋放和相關表面受體在炎癥部位的瞬時表達［19］。在膿毒癥時，炎癥導致凝血途徑激活，使凝血酶過度生成，凝血酶經由血小板膜表面蛋白酶激活受體（protease activated receptors，PARs）1、3和4激活血小板［20］。另一方面，膿毒癥造成的內皮細胞活化、內皮下膠原暴露以及vW因子（von Willebrand factor，vWF）和組織因子（tissue factor，TF）的顯著表達也是激活血小板的重要因素。此外，補體C1q還可通過激活血小板表面C1q受體活化血小板，而血小板表面的特異性受體（FcγRⅡa）在血小板被鏈球菌屬和金黃色葡萄球菌激活的過程中也起關鍵的介導作用［21］。

活化的血小板還能夠對白細胞功能進行調節，如直接吞噬、外滲或黏附于病變血管壁的內皮細胞表面。近年來的研究顯示，炎性病變情況下的血小板微血栓形成和彌散性血小板活化與白細胞間存在密切的相互作用［22］。在膿毒癥患者的外周血中，血小板-中性粒細胞聚集體和血小板-單核細胞聚集體顯著增加，并與多器官功能衰竭的嚴重程度［23］以及生存率［24］有關。TLRs參與誘導血小板黏附于中性粒細胞的過程，可加強中性粒細胞的活化并形成NETS［25-26］。令人困惑的是，在體外試驗中，TLRs激動劑完成對血小板激活所需的濃度高于激活白細胞濃度的10～100倍，而其他類型細胞僅需生理濃度的TLRs激動劑即可完成激活，研究者們認為，體內生理水平的TLRs激動劑可能僅負責誘導血小板的初始活化，隨后的高強度刺激則由其他誘導因素完成［27］。特別是膿毒癥時，血管內皮細胞損傷和顯著的功能異常被許多研究認為是血小板持續活化的主要原因，并進一步促進纖維蛋白沉積［26,28］。血小板栓子形成后會活化放大凝血效應，進一步催化和促進血栓凝塊體積的增加，進而誘導纖維蛋白網絡形成。在栓子中的血小板和凝血途徑的蛋白質參與調節免疫細胞，并可增加免疫細胞數量［26］。這種微血栓作為介導宿主防御病原體的抗菌平臺，不但是阻止病原體的物理屏障，而且為募集的免疫細胞提供了場所［29］。

有研究顯示，富血小板血漿能夠促進組織愈合并具有顯著的抑菌活性，對外科手術期間的患者有預防細菌感染的保護性作用［30］。Duerschmied等［13］甚至提出，理論上暫停抗血小板聚集治療可能會改善感染性疾病的臨床結局。但目前并沒有充分證據顯示抗血小板聚集治療與感染性疾病的發生率和死亡率有關，也少見流行病學研究證實抑制血小板聚集可對感染過程產生影響。

3 血小板和真菌之間的相互作用

血小板已經被證實在身體的不同部位均能夠與侵入機體的真菌發生反應［31］。在肺部，侵入性真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）造成的出血和咯血，可使真菌與血小板直接接觸［32-34］。在感染過程中，真菌可以穿透肺部血管內皮細胞屏障，菌絲片段可進入循環血液中，也進一步造成真菌與血小板的接觸。此外，機體皮膚完整性的破壞（如侵入性血管內檢查、創傷和手術）可導致感染以及病原體在全身血液循環中播散［35］。無論何種感染途徑，血液是真菌和血小板之間接觸和相互影響的主要位置。當血液進入感染器官時，不同器官對IFIs的隔離為真菌和血小板之間的相互作用提供了機會。

血小板-真菌的相互作用不僅包括在身體不同部位中的

直接接觸，還包括真菌代謝產物和其他分泌的復合物的相互作用［36-37］。研究顯示，依賴于一定生長條件下的每一種真菌分泌的化合物均可能與血小板相互作用，如真菌分泌的蛋白酶可能與血小板表面的PARs發生蛋白裂解反應，進而誘導血小板活化的級聯反應［36-38］。此外，真菌細胞壁的成分，如1, 3-β-葡聚糖和半乳甘露聚糖在真菌感染后于體內釋放，在血液中循環，可與血小板表面的未知受體結合（可能是TLRs或PARs），影響血小板的活化狀態［37］。

與真菌及其相關分子的接觸，無論是表面結合或分泌，均能刺激血小板發揮多種抗真菌活性。一般情況下，血小板可通過抑菌肽（platelet microbicidal peptides，PMPs）的釋放直接介導抑菌作用，其他活性分子如5-羥色胺可能有類似效應；血小板與抗真菌藥物也有協同作用，使真菌更易受到攻擊；此外，補體系統和吞噬細胞等均可介導血小板的抗真菌活性。血小板觸發補體級聯反應，激活并引導其對病原體的防御作用，從而促進吞噬細胞的清除過程；血小板還進一步通過直接或間接地趨化吸引吞噬細胞，從而實現對病原體的清除［39］。

研究顯示，血小板-真菌的相互作用對患者病情及臨床結局的影響可能是多方面的，血小板的抗菌活性使真菌數量減少可能有助于降低感染患者的發病率和病死率［38］。與此同時，不良反應常伴隨出現，如炎癥反應放大可加劇組織損傷；在真菌感染過程中激活的血小板還可聚集形成栓子。由于活化的血小板會從血液中清除，血小板損傷和數量減少可能是其抗菌活性造成的不良反應［39］。有研究認為，與病毒感染的情況相近，血小板可吞噬孢子或小型菌絲片段，并隨血流轉運至身體各部位，從而使病原體在免疫攻擊時獲得保護并有助于其傳播［40］。這種有益結果和不良反應的并存現象不僅使患者血小板活化的臨床價值變得難以評估，同時也使對血小板和真菌間相互作用的調控機制判斷變得困難，而且限制了血小板抗真菌活性的時間跨度；另一方面，真菌也發展出限制血小板攻擊的機制，如釋放代謝產物以抑制血小板的活化過程［39］。

4 過敏性哮喘

既往研究認為，血小板只能在血管內實現其生物學功能［41］。但后來的大量研究發現，血小板不但可滲出至哮喘患者的肺部血管外和氣道表面，而且這些活化的血小板也是過敏性炎癥持續存在的重要促進因素［42］。哮喘發作和過敏原刺激后，患者循環血液中血小板-白細胞聚集現象一般增多。在致敏的動物模型中，血液中血小板在募集白細胞的過程中產生重要作用［43］；并對過敏性炎癥具有直接的促進作用，導致肺功能改變以及參與氣道重塑過程［44］。更為重要的是，血小板表面P-選擇素的表達是嗜酸性粒細胞在肺部匯集的重要條件。在體外模型中，哮喘患者的嗜酸性粒細胞比對照組有更強的黏附于內皮細胞的能力，而P-選擇素缺陷的小鼠模型表現為白細胞浸潤能力減弱［42］。在致敏小鼠模型的支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中和哮喘患者支氣管組織血管外和肺泡內，均可檢測到血小板，表明血小板在過敏性炎癥局部存在獨立于白細胞的滲出現象［44］；而且這種血小板從血管內向肺部組織氣道的遷徙早于白細胞的浸潤［45］。值得注意的是，盡管過敏性哮喘患者的血小板顯著活化，但一些患者更容易發生輕度的止血障礙［46］，表明血小板的活化對炎癥和止血途徑均會產生影響，但目前在以抗炎為目標的抗血小板聚集研究中，仍無法避免對止血系統的干擾。通常情況下，血小板活化會進一步引起致密顆粒釋放三磷酸腺苷（ATP）和5-羥色胺，而這2種物質可在哮喘急性發作時加重支氣管通氣障礙。過敏原刺激后的哮喘患者的BALF中含有高水平的血小板源5-羥色胺，而5-羥色胺具有增強白細胞浸潤、樹突狀細胞啟動Th2型細胞分化過程的能力，從而加重氣道炎癥的癥狀［47］。

5 展望

綜上所述，血小板在炎性病變過程中可產生多重效應，多種血小板活化途徑已被發現，細胞間（內）信號調控在血小板抗炎機制中的作用也在逐步深入研究之中，預期未來將會有更多的研究集中于在炎癥或自身免疫疾病背景下血小板的生物學行為，通過調控血小板功能以實現減輕（延緩）炎癥反應過程的相關研究領域可能得到更多關注。

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（2015-03-11收稿 2015-06-04修回）

（本文編輯 陸榮展）

Research of platelets activation during Inflammation

LIU Yuzhi1,MEN Jianlong2△
1 Department of Otolaryngology，Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin 300052，China；2 Medical Laboratory△

Platelets is the important hemostatic component in the blood and the critical participants in inflammation. It is an important promoting factor during inflammation and can recruit leukocytes and aggregate in sepsis.Decreasing plate?let count was correlated with reverse clinical outcome.Therefore,the value of the platelets examination in clinical monitor was studied by many researchers.Under circumstance of fungal infections,platelets mediate antimicrobial activity and assist dissemination of the fungi synchronously.Regulating interaction between platelets and fungi is difficult.In allergic inflamma?tion patients,the excessive activating of platelets aggravates airway obstruction and worsen pulmonary function.We reviewed current research in activating platelets during inflammation.

platelet activation；inflammation；sepsis；fungi；asthma；review

R331.124

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.10.033

天津市衛生行業重點攻關項目（12KG131）

1天津醫科大學總醫院耳鼻喉科（郵編300052）；2醫學檢驗科

劉玉智（1963），男，主治醫師，主要從事耳鼻喉及變態反應臨床及相關研究

△通訊作者及審校者E-mail:thromhaemo@126.com