川芎平喘合劑對COPD患者血管內皮功能的調節作用*

郭曉燕，尹廣超，陸城華，耿佩華，鹿振輝，張惠勇

1上海中醫藥大學附屬龍華醫院呼吸內科，上海 200032；2浙江省立同德醫院急診科

慢性阻塞性肺疾病(chronic obst ructive pulmonary disease，COPD)由于機體反復感染、長期低氧血癥、高碳酸血癥等環境下，患者肺血管內皮細胞出現損傷、增生、重塑、增厚等病理變化，引起肺循環阻力增加，導致肺動脈高壓、肺源性心臟病等［1-3］，表明血管內皮功能損傷在COPD發病中具有重要作用。既往臨床研究顯示，川芎平喘合劑對COPD患者具有一定的療效［4］，本研究擬觀察川芎平喘合劑對COPD血管內皮功能的影響，探討其治療COPD的作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2012年7月至2014年7月在上海中醫藥大學附屬龍華醫院肺病科就診的慢性阻塞性肺疾病患者68例，采用隨機數字表法隨機分為對照組和治療組各34例。對照組中男22例，女12例；年齡(68.09±6.72)歲；病程(20.66±12.63)年。治療組中男26例，女8例；年齡(67.66±8.39)歲；病程(18.84±14.67)年。試驗結束時，對照組、治療組分別脫落3例、2例。2組患者性別、年齡、病程比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參考中華醫學會呼吸病學會慢性阻塞性肺疾病學組《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2007年修訂版)中COPD診斷及分級標準制定［5］。

1.2.2 中醫辨證標準 參考“中醫臨床診療術語證候部分”制定［7］。痰瘀阻肺證：咳嗽，氣促，痰多或痰中帶血，胸悶或胸痛，舌淡紫或紫暗，或有瘀斑，苔膩，脈弦澀或弦滑。

1.3 納入標準 納入：1)年齡18～75歲，性別不限；2)符合西醫COPD診斷標準；3)屬COPD穩定期中、重度者；4)符合中醫辨證標準；5)簽署知情同意書。

1.4 排除標準 排除：1)年齡＜18歲或＞75歲者；2)合并肺部其他疾病如肺腫瘤、肺結核等患者；3)合并心、腦、腎等系統嚴重原發性疾病者；4)精神病患者；5)對治療所用中藥有過敏史者；6)無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.5 治療方法 對照組予西醫常規治療(按2011年COPD診治指南中的方案)，包括支氣管舒張劑、糖皮質激素等的應用。治療組在此基礎上予川芎平喘合劑（上海中醫藥大學附屬龍華醫院制劑室提供），藥物組成：川芎、赤芍、白芍、當歸、丹參等，500mL/瓶，20mL/次，3次/d，療程為3個月。

1.6 療效評定標準

1.6.1 療效標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［8］中的療效標準，分為臨床控制、顯效、有效、無效，總有效率=臨床控制+顯效+有效。

1.6.2 中醫癥狀積分 中醫癥狀積分量化分級標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，根據癥狀的無、輕、中、重程度分別記為 0、3、6、9分［7］。

1.6.2.1 咳嗽 1)無(0分)；2)白天間斷咳嗽，程度輕微(3分)；3)咳嗽頻繁，但不影響睡眠(6分)；4)晝夜咳嗽頻繁或陣咳，影響休息和睡眠(9分)。1.6.2.2 喘息 1)無(0分)；2)偶有發作，程度輕，不影響休息或活動(3分)；3)感覺較頻繁，但不影響睡眠，動則喘息明顯(6分)；4)靜坐感覺明顯，不能平臥，影響睡眠或活動(9分)。

1.6.2.3 咯痰 1)無咯痰(0分)；2)晝夜咳嗽痰液 10～50mL(3分)；3)晝夜咳嗽痰液 50～100 mL(6分)；4)晝夜咳嗽痰液100mL以上(9分)。

1.6.2.4 氣短 1)無(0分)；2)一般體力活動后即感氣短(3分)；3)稍動即氣短(6分)；4)不動亦覺氣短(9分)。

1.7 統計學方法 數據采用SPSS 17.0統計軟件包進行處理。計量資料采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床療效 對照組、治療組總有效率分別為87.1%和93.6%，2組臨床療效相比差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 ET-1、vWF、VEGF水平變化 2組治療后ET-1、vWF較治療前明顯下降，VEGF水平較治療前明顯升高，差異具有統計學意義(P＜0.05)；治療組ET-1、vWF較對照組明顯下降，治療組VEGF水平較對照組明顯升高，差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表 2。

表1 2組臨床療效比較

表2 2組ET-1、vWF、VEGF水平變化比較

2.3 中醫癥狀積分 2組癥狀積分治療后均較治療前降低(P＜0.05)；治療組治療后癥狀積分較對照組降低明顯，差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后中醫癥狀積分比較(χ±s)分

2.4 不良反應 2組患者均未出現明顯不良反應。

3 討論

邵長榮教授根據“痰瘀互結”理論，創制川芎平喘合劑；方中川芎為血中氣藥，性辛散溫通，活血行氣，為君藥；赤芍、丹參、當歸、白芍活血化瘀，以助川芎，為臣藥；輔以胡頹葉、黃荊子等斂肺、平喘、祛痰。本研究顯示，治療后治療組總有效率優于對照組，治療組患者咳嗽、咯痰、氣短、喘息等癥狀改善優于對照組，提示川芎平喘合劑可緩解患者咳嗽、喘息、咯痰等癥狀。

血管內皮細胞(vascular endothelial cel l，VEC)附于全身血管內膜的單層扁平上皮，構成血管內壁組織。在COPD進展過程中，由于有毒害顆粒、低氧、CO2等因素的反復刺激，導致肺組織炎癥反應，損傷肺血管內皮組織，引起VEC受損、激活，導致血管內皮功能失調，誘發、加重COPD病情［1］。血管內皮生長因子（vascular endothel ial growth factor，VEGF）是血管內皮細胞的特異性絲裂原，具有促進VEC增生、誘導血管新生的作用，促進血管內皮受損后自我修復，是反映血管內皮受損程度的重要指標。VEGF在肺組織中廣泛表達，在維持肺的功能和損傷修復方面具有重要作用［8］。本研究顯示，2組患者VEGF水平均較治療前升高，治療后治療組VEGF水平較對照組顯著升高，提示COPD患者血管內皮細胞受損，川芎平喘合劑能提高VEGF水平，促進血管內皮功能的修復。

血管性血友病因子(von wil lebrand factor，vWF)是一種多聚糖蛋白，由VEC、巨核細胞合成，貯存于內皮細胞中，內皮細胞缺氧、炎癥刺激釋放入血，誘導血小板聚集、促進血栓形成。張偉等［9］發現，COPD患者vWF水平明顯增加，且與COPD病情程度呈正相關，提示COPD患者存在血栓前狀態。本研究顯示，2組治療后vWF較治療前下降，治療組vWF水平低于對照組，表明COPD患者存在血栓前狀態，川芎平喘合劑能夠改善COPD患者血管內皮功能，調節vWF水平，抑制COPD血栓形成。

內皮素-1(endothelin-1，ET-1)是一種生物活性多肽，重要的內源性血管收縮因子，肺臟具有合成、分泌ET-1的作用，在組織炎癥、缺氧、缺血、酸中毒狀態下刺激ET-1大量釋放，促進血管內皮強烈持久收縮，導致血管內皮損傷，血管壁增厚、重塑。本研究顯示，治療后治療組ET-1水平低于對照組，提示川芎平喘合劑能抑制ET-1分泌，緩解血管痙攣，改善局部組織缺血、缺氧狀態。

總之，COPD患者存在血管內皮功能障礙，川芎平喘合劑能調節COPD患者血管內皮功能，緩解患者臨床癥狀，其機制可能與調節vWF、VEGF水平，抑制ET-1分泌有關。

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［5］中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007修訂版）［J］.中華結核和呼吸雜志，2007，30(1）:8-17.

［6］國家技術監督局.中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語疾病部分［M］.北京：中國標準出版社，1997:39.

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［9］張偉，谷明明，孫璐璐，等.慢性阻塞性肺疾病大鼠造模不同時期肺組織及血中血管性血友病因子與一氧化氮含量的動態對比觀察［J］.生物醫學工程研究，2012，31(3):148-151.