潰平寧胃內漂浮片的制備工藝研究

王寶才，劉效栓，李喜香

甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

胃滯留漂浮型緩控釋制劑是根據流體力學平衡原理(HBS)設計制備，是一種不崩解的親水性凝膠骨架制劑。該劑型能使藥物口服后迅速漂浮于胃液之上，對一些特殊疾病如消化性潰瘍的治療具有特殊意義。其可在胃內滯留時間長達6～8小時，使藥物以溶液狀態最大量地到達病灶部位，延長藥物釋放時間，改善藥物的吸收，提高藥物的生物利用度［1-2］。由于中藥有效成分的多樣性和中藥制劑質控的復雜性，在中藥制藥領域有關胃內滯留漂浮型給藥系統方面的報道尚不多見。潰平寧沖劑收載于《中藥部頒標準》第三部，處方由大黃浸膏、延胡索粗堿及白及細粉組成。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 單沖壓片機:TDP-I型 (上海中藥機械廠)；智能溶出實驗儀(ZRS-8型，天津大學無線電廠)；Shimadzu LC-20 Atvp高效液相色譜儀(日本島津公司)；BP211S型電子天平(德國賽多利斯公司)；硬度計(上海黃海藥檢儀器有限公司)。

1.2 試藥 潰平寧提取物(自制)購于四川新荷花中藥飲片股份有限公司，符合《中國藥典》2010年版各藥材項下相關規定；蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、延胡索乙素對照品(供含量測定用，中國藥品生物制品檢定所提供)；HPMC(上?？房蛋录夹g有限公司）；微晶纖維素(MCC)、聚乙二醇(PEG6000)、十八醇(成都市科龍化工試劑廠)；高效液相用甲醇為色譜純，水為雙蒸水，其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 標準曲線的繪制 精密量取混合對照品溶液(含蘆薈大黃素18.6μg/mL，大黃酸17.2μg/mL，大黃素17.36μg/mL，大黃酚16.4μg/mL，大黃素甲醚 8.8μg/mL)，分別自動進樣 2、4、6、8、10、16、20μL，按下述色譜條件測得峰面積。以峰面積為縱坐標，質量(μg)為橫坐標，建立回歸方程。蘆薈大黃素：y=5E+06x-22804(R2=0.9995)；大黃酸：y=4E+06x-20873(R2=0.9996)；大黃素：y=4E+06x-20873(R2=0.9998)；大黃酚：y=5E+06x-22151(R2=0.9998)；大黃素甲醚：y=3E+06x-7671.6(R2=0.9998)。色譜條件：色譜柱為Dikma C18柱，流動相為甲醇-0.1%磷酸溶液(85∶15)，流速為 1.0mL/min，檢測波長為254 nm，柱溫為35℃。

2.2 潰平寧提取物的制備 處方中大黃采用滲漉法提取，滲漉液經過適當濃縮上大孔樹脂精制，洗脫液減壓濃縮至稠膏，干燥即得大黃提取物；延胡索采用酸堿法提取總生物堿；白及采用水提醇沉工藝提取白及粗多糖提。將三者提取物分別粉碎混合過篩即得潰平寧提取物。

2.3 實驗設計 通過文獻查閱［3-8］和預實驗，最終選用 HPMCK-100M、HPMCK-4M、PEG6000、十八醇、MCC作為潰平寧胃漂浮緩釋片處方的核心輔料，并以輔料的用量作為制劑處方均勻設計的因素水平，因素水平設計見表1。

表1 潰平寧胃漂浮緩釋片處方均勻設計因素水平

2.4 潰平寧胃漂浮緩釋片處方均勻設計U5(53)實驗方案 選擇用均勻設計表U5(53)及其使用表進行實驗，見表2。

表2 潰平寧胃漂浮緩釋片處方均勻設計因素水平

2.5 制備工藝 潰平寧胃內漂浮片由主藥和表1中各輔料組成，將主藥和輔料粉碎過80目篩，加適量硬脂酸鎂 (占提取物和輔料總量的1%)和MCC(中間體用量的5%)，過篩混合均勻后，用10 mm淺凹沖模壓片，片劑硬度控制在3～5 kg，即得。

2.6 潰平寧胃內漂浮片中大黃蒽醌的含量測定取3號處方片10片，研細，精密稱取1片藥粉量，置1 000mL容量瓶中，加入900mL 0.1mol/L人工胃液超聲波振蕩60分鐘，37℃水浴放置12小時，冷卻至室溫，調整體積，搖勻，精密吸取25mL，置圓底燒瓶中，揮干溶劑，加8%鹽酸溶液10mL，超聲處理2分鐘，再加三氯甲烷10mL，水浴加熱回流60分鐘，放冷，轉移至分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗滌容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷層，酸液再用三氯甲烷萃取3次，10mL/次，合并三氯甲烷液，水浴蒸干，殘渣加甲醇溶解，轉移至10mL量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，即得［9］。再按“2.1”項下色譜條件測定。

2.7 體外漂浮性能考察 體外設計目標為胃內漂浮制劑應在放入人工胃液后，1分鐘內起漂，且可維持漂浮狀態達8小時以上。本研究選擇用直接觀察法作為體外漂浮的研究方法，即將轉籃置于900mL恒定溫度為(37±O.5)℃的0.1mol/L的鹽酸溶液中，以100 r/min的轉速恒速轉動，自胃內漂浮緩釋片放入起觀察起漂時間及持漂時間。結果表明，起漂時間小于1分鐘，持漂時間大于8小時。

2.8 釋放度的測定 依據中國藥典2010年版二部，選擇轉籃法作為本制劑的釋放度測定方法。以900mL 0.1mol/L的鹽酸溶液為釋放介質；轉籃轉速為100 r/min；溫度為(37±0.5)℃。自制劑接觸釋放介質起計時，分別于 2、4、6、8、10、12 h取樣25mL(同時補加同溫等量介質)，制備供試品溶液，按“2.1”項下色譜條件測定，并計算各處方片在各取樣點的總蒽醌累積釋放百分率，見表3。

表3 釋放度測定結果(n=3)

采用DPS7.5軟件進行多元線性回歸，但預測值偏低，且各因素的預測值均在邊緣，提示自變量間有交互作用，繼續對其進行二次多項式逐步回歸，結果為：Y=143.6756356-3.392090141x1+0.029346408451x1×x1-0.010907605634x2×x3(x1:Ax2:PEG6000x3:十八醇)，相關系數 R=0.999 3，P=0.0469，有顯著性，見表4。

表4 方差分析

2.9 處方優化與驗證 根據實驗預設的目標，優化處方在規定時間點的釋放度綜合評分應該最高，故回歸方程中的Y值應為最大，通過DPS軟件計算優化，結果見表5。

表5 預測結果

按照上述優化處方制備3批潰平寧胃內漂浮緩釋片，觀察和測定片劑的外觀、硬度、起漂時間、持漂時間及 2、4、6、8、12小時的累積釋放度，結果表明，以優化參數的處方所制備的3批潰平寧胃內漂浮緩釋片的外觀、硬度、起漂時間均符合要求；但制劑的持續漂浮時間小于8小時，未達到設計要求，根據影響持漂時間的因素，通過實驗，將骨架材料HPMC的用量調整為17%，十八醇調整為22%，持漂時間即可大于8小時。

調整后的處方為：提取物:1，A：17%，PEG6000:10.12%，MCC:5%，十八醇:22%，硬脂酸鎂:1%(占提取物和輔料總量的比例)。

累積釋放度滿足緩釋制劑的的相關要求，說明調整后的處方工藝穩定，重復性良好。見表6—7。2.10 藥物釋放的方程擬合 將潰平寧胃內漂浮緩釋片的累積釋放度分別按零級(Mt/M∞=Kt)、一級［ln(1-Mt/M∞)=-kt］、higuchi(Mt/M∞=kt1/2)、Retger-peppas(Mt/M∞=Ktn)擬合，用相關系數判斷其釋放機制(M∞為藥物完全釋放時量，Mt為t時刻累積釋放量)，結果見表8、圖1。

表6 潰平寧胃漂浮片漂浮性能測定結果(n=5)

表7 潰平寧胃漂浮片累計釋放度的測定結果(n=5)

表8 緩釋模型擬合方程

圖1 曲線擬合結果

3 討論

3.1 輔料的選擇與應用 親水凝膠骨架材料一般分為天然高分子材料和合成的高分子材料。合成的高分子材料中應用最廣泛的是羥丙基甲基纖維素(HPMC)，具有制備工藝簡易、緩釋效果良好、在生理范圍內其物理性質與pH值無關等特點。

單用親水凝膠，有時不能達到預期的漂浮性能，為了增加漂浮力，必要時可以加入適量附加劑：助漂劑如十八醇，為了調節藥物的釋放，處方中加入聚乙二醇(PEG)等；全粉末直接壓片時，常加入微晶纖維素(MCC)的流動性及可壓性。這些附加劑均有一定的比重，應控制加入量，以防影響制劑漂浮。

3.2 壓力對漂浮性能的影響 除輔料對漂浮性能的影響之外，在壓片過程中，壓力對制劑的漂浮性能也有重要影響，當壓力過大(大于5 kg)時制劑起漂時間顯著延長甚至失去漂浮性；當壓力在3～5 kg時，制劑起漂時間短(小于1分鐘)且外觀性狀良好，達到良好的緩釋效果；若壓力過低(小于3 kg)時，制劑成型性差且持漂時間明顯縮短。因此，在壓制過程中要注意壓力對漂浮性能的影響。

3.3 緩釋特性 由表8中的相關系數可知，潰平寧胃漂浮緩釋片的緩釋性能以零級和Retgerpeppas釋放擬合較佳。其中Retger-peppas方程還可解釋藥物的釋放機理［10-11］，Mt/M∞=Ktn即為ln(Mt/M∞)=lnb+nlnt，由擬合方程可知n=0.7858。一般認為：當n＜0.45時，藥物釋放以Fick′擴散為主；當0.45＜n＜0.89時，藥物釋放以非Fick′擴散為主 (即藥物通過凝膠層擴散和骨架溶蝕釋放)；當n＞0.89時，藥物釋放以骨架溶蝕為主。Retger-peppas方程擬合n=O.7858，說明潰平寧胃漂浮緩釋片的藥物釋放機理是通過親水性凝膠層的擴散和骨架溶蝕同時進行的。

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