中醫藥聯合化療治療中晚期大腸癌臨床觀察及臨床研究類中文文獻分析

郭曉靜，朱瑩杰，顧 纓，高 峰，陶 麗，鄭 堅

上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤一科，上海200032

相關數據顯示2008年全球有120萬新發癌癥患者，其中結直腸癌在男性癌癥發病中位居第三位，在女性中占第二位［1］。Mel issa MM等［2］通過對23個國家結直腸癌發病率的分析發現，中國等5個國家結直腸癌死亡率呈上升趨勢。王寧等［3］分析2009年中國結直腸癌的發病和死亡狀況，發現結直腸癌新發病例占全部惡性腫瘤的10.30%，死亡病例占7.88%，其發病率和死亡率均高于世界平均水平。一直以來，中醫藥治療中晚期腸癌具有一定優勢，尤其在延長中晚期腸癌患者生存期及減毒增效方面具有一定優勢。國內有關此類文獻報道較多，現就2004-2014年中醫藥聯合化療治療中晚期腸癌的臨床研究及觀察類文獻進行分析，以了解我國中醫藥治療中晚期腸癌的近況并為臨床研究提供背景資料。

1 資料與方法

1.1 資料 以“大腸癌”“化療”為關鍵詞，二次檢索“臨床研究”“臨床觀察”，檢索“中國生物醫學文獻數據庫(CBM)”“維普中文科技期刊數據庫”“萬方數據庫”和“CNKI”4個數據庫中2004—2014年國內各期刊公開發表的中醫藥聯合化療治療中晚期大腸癌的臨床研究及觀察類文獻。

1.2 方法

1.2.1 文獻納入標準 1)中醫藥治療(包括草藥、成藥、靜脈制劑等)；2)包括隨機對照試驗；3)符合中晚期大腸癌的診斷標準(包括結腸癌及直腸癌)，有明確病理分期(DUCK′S或 TNM分期)，且為B-D期或Ⅱ-Ⅳ期或者有明確轉移部位描述；4)有明確納入試驗病例數；5)有明確的療效評價標準；6)有明確的化療方案或化療用藥。

1.2.2 文獻排除標準 1)沒有明確分期或沒有標明轉移部位或分期包括早期大腸癌文獻；2)觀察類文獻納入病例少于20例；3)個案報道、經驗總結、綜述、試驗研究等非治療性文獻；4)針灸、推拿、食療類型的文獻。

2 結果

檢索中醫藥聯合化療治療中晚期大腸癌的臨床研究及觀察類文獻，共1 318篇。所有題錄進行合并，剔除重復及排除綜述、經驗總結、試驗類、個案報道類的文獻，共得到中醫藥聯合化療治療大腸癌臨床研究及觀察類文獻112篇，其中臨床觀察類文獻72篇，臨床研究類文獻40篇。閱讀全文后，共納入文獻 62篇［4-65］。

2.1 臨床研究及觀察類文獻的方法學情況

2.1.1 文獻類型 62篇文獻中，臨床觀察類文獻38篇，占61%；臨床研究類文獻24篇，占39%。凡文章寫到“隨機分配病人”字樣均視為RCT。RCT文獻52篇，占對照試驗的83%，6篇文獻分組方法為隨機數字表法，占9%。2篇為信封法，1篇為單盲法，但未具體描述。有53篇文獻僅寫有“隨機”字樣。所有文獻均未說明隨機產生負責人、隨機分組記錄者及隨機分組執行者。

2.1.2 納入病例數及分組情況 23篇臨床研究類文獻中納入病例數最少為20例，最多為152例；39篇臨床觀察類文獻中納入病例數最少為30例，最多為402例。

2.1.3 組織學類型 明確寫明納入病例病理組織學類型的文獻有30篇，占48%，皆包含腺癌；未提及者32篇，占52%。其中納入病例為腺癌合并其他病理類型者(包括未分化癌、印戒細胞癌、鱗癌)共6篇，其中合并腺鱗癌或鱗癌5篇，合并印戒細胞癌4篇，合并未分化癌5篇。

2.1.4 診斷標準 15篇文獻(25%)說明了臨床診斷的標準，其中使用衛生部編寫的《中國常見惡性腫瘤診治規范》11篇，1篇使用中國抗癌協會編寫的《新編常見惡性腫瘤診治規范(大腸癌分冊)》，1篇使用衛生部醫政司編寫的《結直腸癌診療規范》(2010版)，2篇使用國際抗癌聯盟(UICC)的TNM分期診斷標準，一篇使用2001年中國中西醫結合學術會議制定的診斷分期標準。

2.1.5 中醫證候的辨證或評分標準 15篇(20%)說明中醫證型的辨證或評分標準，7篇使用衛生部編寫的《中藥新藥臨床研究指導原則》，4篇使用國家技術監督局頒布的《中醫臨床診療術語》為辨證診斷及證候積分評定標準。1篇使用周岱翰編著的《臨床中醫腫瘤學》，1篇使用中華人民共和國衛生部1997年頒布的《中藥新藥治療大腸癌的臨床研究指導原則》為參考標準，1篇使用劉嘉湘編著的《實用中醫腫瘤手冊》，1篇使用李佩文編寫的《中西醫臨床腫瘤學》，1篇使用《中醫常見病癥診療常規》為中醫辨證診斷及證候積分評定標準。

2.2 干預措施

2.2.1 中藥治療情況 38篇文獻采用中藥飲片煎劑治療，占61%，共33類處方，包括扶正抗癌方、微調3號方、消瘤化積腸方I號、健脾清腸方等，有明確中醫證型描述的有7篇，占11%，皆以脾氣虛為主證，其中氣滯血瘀證者4篇，脾虛濕阻者2篇，脾虛證者1篇。15篇為中成藥治療，占24%；共14類處方，包括天馬顆粒、金龍膠囊、參一膠囊、槐耳顆粒、消癌平等；19篇為中藥靜脈制劑處方，具體使用情況見表1。

2.2.2 聯合治療情況 24篇文獻臨床研究文獻皆為靜脈化療聯合中醫藥治療；38篇臨床觀察類文獻中有2篇為腹腔化療聯合中醫藥治療，1篇未提及具體化療藥物，余皆為靜脈化療聯合中藥治療，僅部分文獻描述了具體化療劑量使用情況。部分文獻同時納入多種化療方案，具體情況見表2。

表1 中藥靜脈制劑應用情況

2.2.3 觀察周期及隨訪情況 62篇文獻均提及觀察周期，多為4周至8周，部分文獻觀察周期大于3個月。提及隨訪并隨訪時間超過半年的文獻有 10篇，占16%。

2.3 研究方法的應用

2.3.1 樣本含量情況 納入文獻均無樣本含量估算的說明。

2.3.2 樣本均衡性比較 62篇文獻中，說明病人資料具有可比性，并有統計學差異(P＜0.05)的文獻共有42篇，占68%，但多數只提及對性別、年齡、KPS評分等簡單描述。另有4篇(6%)提及2組資料無顯著差異，但缺乏相應的統計學依據。余16篇(26%)文獻中均無病例資料差異性論述。

2.3.3 統計學方法 62篇文獻中，說明具體統計學方法者50篇，占81%，統計方法有卡方檢驗、Radit分析、t檢驗等，但僅少數有具體描述。余12篇文獻，占19%，均未注明使用的統計學方法，所有文獻均給出P值。

2.4 與中藥治療相關的負性事件 僅4篇提及中藥制劑的副反應，余58獻均未提及中藥制劑的相關副作用。

2.5 患者依從性和病例脫落情況 所有研究文獻中僅3篇提及病例失訪及出組情況，余文獻均未提及隨訪及失訪情況。

2.6 療效指標的參考標準及療效結果分析

2.6.1 有效率或疾病控制率 62篇文獻中有29篇(47%)對中藥聯合化療治療腫瘤的有效率及控制率進行觀察，均按RECIST［4］標準評價。其中9篇(31%)結果提示腫瘤控制率(CR+PR+SD/NC)治療組高于對照組，其差異有統計學意義(P＜0.05)，11篇(38%)統計結果顯示治療組有效率(CR+PR)高于對照組，其差異有統計學意義(P＜0.05)；中藥聯合化療治療疾病有效率情況見表3。

表3 中藥聯合化療治療疾病有效率統計

2.6.2 生存期及復發轉移率觀察 62篇文獻中有11篇對生存期進行觀察，比較1年、3年、5年生存率。其中3篇提及5年生存率比較，且差異有統計學意義(P＜0.05)，另有5篇對復發轉移率進行比較，提示差異有統計學意義(P＜0.05)；3篇提及中位生存期，其中2篇提及有統計學差異(P＜0.05)。不同中藥對中晚期大腸癌患者1年及3年生存率影響情況見表4。

表4 不同中藥對中晚期大腸癌生存率的影響

2.6.3 免疫指標變化 62篇文獻中對免疫指標進行觀察的有24篇，占39%，其中觀察T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)及自然殺傷細胞(NK)變化的文獻有22篇，占35%，1篇以免疫球蛋白的變化(lgG、lgA、lgM)為觀測指標，1篇文獻以IL-2、IL-10為觀測指標，另有1篇觀察指標包含T淋巴細胞亞群、自然殺傷細胞(NK)及IL-2。24篇文獻皆提及治療組組內及組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)。提示中醫藥能夠明顯改善患者的免疫功能。

2.6.4 化療不良反應 62篇文獻中有49篇(79%)對化療毒副反應進行觀察，其中43篇(88%)均參考化療藥物急性毒性反應分度標準，另外6篇(12%)以白細胞、血小板等治療前后的變化為觀察指標。觀察結果提示治療組毒副反應中白細胞下降較治療組有明顯緩解，其差異有統計學意義(P＜0.05)的文獻有49篇，占79%。治療組消化道毒副反應較對照組明顯降低的文獻有43篇，占69%。提示中醫藥可以減輕化療的毒副反應，改善生活質量，起到減毒增效之作用。

2.6.5 中醫證候積分變化 對中醫證候積分變化進行觀察的文獻有14篇，占23%。14篇文獻中治療前后，治療組組內及組間證候積分的變化差異均具有統計學差異(P＜0.05)。提示中醫辨證治療可明顯改善患者癥狀。

2.6.6 生活質量或體力狀況評價 49篇文獻對患者治療前后的生活質量變化或體力狀況改變進行觀察，多以生活質量(KPS評分［66-67］)為參考標準。49篇文獻結果均提示中醫藥聯合化療能夠明顯改善患者體力狀況，改善生活質量，其差異有統計學意義(P＜0.05)。提示中藥聯合化療能夠顯著提高患者生活質量，提高患者化療完成率。

2.6.7 其他療效判定指標描述 2篇文獻觀察患者治療前后癥狀積分變化，治療組癥狀改善明顯高于對照組；5篇文獻對比了治療前后癌胚抗原(CEA)的變化，其中1篇文獻報道了1年及5年后治療組癌胚抗原的增長明顯低于對照組。有2篇以血管內皮生長因子(VEGF)治療前后變化為療效指標，結果顯示治療前后治療組明顯降低，其差異有統計學意義(P＜0.05)。另有2篇以化療完成率為療效判定指標，結果顯示治療組化療完成率明顯高于對照組，提示中藥能夠增加患者對化療藥物的耐受性，保證化療的完成。

3 討論

3.1 試驗設計評價 本研究62篇文獻與之前劉靜等［68］所做的中醫藥治療大腸癌臨床研究文獻的質量分析相比，在病理分型、納入排除標準、統計學方法的闡述方面都有所改善，但部分文獻在試驗設計方面仍存在問題。對于中藥治療而言，強調辨證施治，辨證與辨病相結合。因此在試驗設計方面，確定明確的診斷標準及辨證分型標準對中藥應用及療效觀察至關重要。然而，大部分文獻沒有明確的中醫證型描述，以辨病治療為主，且已有的中醫辨證分型缺乏統一標準，這一因素影響了中醫臨床試驗結果的客觀性。因此，制定統一的辨證分型標準非常重要，目前有大量的文獻指出通過中醫規范化可以逐步解決這一問題。有報道提出［69-72］基于群體調查的癥狀辨證學意義研究及癥狀信息采集規范的研究，加強癥狀量化分級的方法學研究，通過循證醫學證據，多中心的隨機化的研究結果，從信息學的角度建立中醫信息庫，通過中醫文獻，中醫詞匯及癥狀的收集及分析制定統一的中醫診斷及辨證標準。雖然中醫規范化治療仍需長期的探索和發展，但在已有的診斷標準及中醫癥候評分基礎上，采用大樣本，多中心隨機對照試驗亦有助于提高中醫藥治療結果的客觀性，且能夠在一定程度上推進中醫規范化治療。

另外，在統計學設計方面亦存在缺陷，53篇文獻表明使用隨機對照試驗，但均未說明隨機產生負責人、隨機分組記錄者及隨機分組執行者，并且大部分文獻均無隨機數字表描述，影響結果的可信度。采用隊列研究亦可達到同樣的研究目的，且沒有嚴格地隨機對照研究要求，臨床應用更為便捷，因而可以采用此類方法提高試驗結果的客觀性及可信度。

3.2 觀察結果討論 大腸癌目前常用的化療方案有FOLFOX、FOLFIRI、XELOX等，對于中晚期大腸癌患者而言，選擇合適的化療方案能夠降低腫瘤的復發及轉移率。2014年NCCN指南中提出對于臨床分期為Ⅲ期的結腸癌患者FOLFOX方案療效高于單藥5-FU化療，卡培他濱的療效等同于5-Fu或亞葉酸鈣靜脈滴注，同時對于具有高危因素的Ⅱ期結腸癌患者而言，可選用FOLFOX方案化療。伊立替康及靶向不適用于輔助性化療。本研究文獻納入以TNM分期中Ⅱ～Ⅳ為主，包含大量的Ⅱ、Ⅲ期患者，因而FOLFOX化療方案使用最多。然而，部分文獻報道的化療方案沒有統一的標準，這也是影響治療結果的一個重要因素。另外，對于明確有轉移或者分期為IV的患者，均未提及使用靶向藥物。美國FDA自2004年開始批準使用貝伐單抗治療晚期結直腸癌，且國外多項研究均顯示一線貝伐單抗聯合化療較單純化療可顯著延長OS/PFS［73］。因此，規范化療方案的選擇和應用，提高用藥水平，采用聯合化療或靶向治療可進一步延長中晚期大腸癌生存期。

本研究中62篇文獻均報道中醫藥聯合化療能夠明顯改善患者生活質量，減輕化療毒副反應，提高近期療效。有研究顯示［74］：化療期間配合使用中藥，可明顯改善結腸癌患者臨床癥狀，減輕胃腸道反應，提高生活質量。本研究納入文獻中有明確證型描述者皆以脾氣虛為主證，伴隨血瘀、濕阻等，說明脾氣虛是影響大腸癌預后的主要因素。趙桂俠等［75］通過文獻分析發現臨床報道的大腸癌證型分布以脾虛證為主，遠高于其他證型，與邱佳信等［76］提出的脾虛證貫穿腸癌整個疾病的過程相吻合。同時，通過對近期及遠期療效的觀察發現艾迪的使用率最高，而艾迪注射液的藥物組成以益氣健脾類藥為主，再次論證益氣健脾能夠明顯改善中晚期大腸癌患者的治療效果。另外，朱世杰等［77］研究發現艾迪注射液能夠抑制腫瘤組織VEGF蛋白表達，降低腫瘤血管密度，從而起到抗腫瘤作用。而一些研究結果也表明中草藥對腫瘤具有治療作用，如YOO Br l等［78］報道以益氣健脾藥為主的8種中藥(人參，茯苓，白術，甘草，夏枯草，生牡蠣，昆布，海藻)的方劑有明顯抑制實驗室鼠結直腸癌模型的作用。Han Y等［79］對穿心蓮提取物逆轉多藥耐藥的機理進行研究，發現穿心蓮提取物可作為化療增敏劑。因此，在中晚期大腸癌的治療中，以辨證論治為基礎組以方藥，或者選用合適的中藥靜脈制劑不僅能夠明顯改善患者生活質量，提高患者化療耐受力，并能夠協同化療藥物共同作用于腫瘤細胞，起到良好的治療效果。

生存期觀察中，治療組1年及5年的有效率高于化療組，但3年的生存率觀察顯示2組無明顯差異。呂仙梅等［80-81］通過臨床觀察發現Ⅲ期大腸癌患者3年生存率中藥聯合化療組為61%，明顯高于化療組的36%，晚期大腸癌患者中藥組中位生存期達32.67個月，與非中藥組相比延長13.01個月。另外納入患者治療組中藥服用時間未予明確表述，3年之內化療方案的選擇使用情況、疾病進展情況及患者脫落情況均未提及。因此，中藥聯合化療對于中晚期大腸癌生存期影響有待進一步大樣本、多中心臨床試驗證實。

機體的免疫功能與腫瘤的發生有密切關系，當宿主免疫功能低下或受抑制時腫瘤發生率增高，機體抗腫瘤免疫主要包括T淋巴細胞、NK細胞核巨噬細胞等免疫細胞介導的特異性或非特異性細胞免疫，以及B細胞介導的體液免疫和補體、細胞因子的抗腫瘤作用［82］。國外報道［83］，采用FOLFOX4方案或FOLFIRI方案治療轉移性結直腸癌的有效率為30%～50%，但化療的副反應使細胞免疫功能抑制加重，出現CD3+T細胞數量下降，CD8+T細胞數量升高，CD4+/CD8+比例倒置，NK細胞活性下降，這些免疫指標的變化均促進腫瘤的進展。通過對62篇文獻研究發現中藥聯合化療可以明顯改善患者免疫狀況，尤其表現在改善T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)及 NK方面。然而，梁婧等[84]通過對正常人、結腸息肉及結腸癌患者化療后外周Th1和Th2類細胞因子變化的觀察發現，化療后IFN-r和IL-2表達升高，而IL-4、IL-6和IL-10表達下降，說明機體免疫功能亦受化療的影響。因此，中藥聯合化療改善機體免疫功能的結論需要進一步大樣本臨床研究證實。同時，由于免疫功能及免疫細胞作用機制的復雜性，中藥對機體免疫細胞的作用機制也需要進一步研究。薛娜等[85]認為運用免疫編輯論原理，通過干預免疫選擇重塑過程開展中醫藥抗腫瘤作用機制的研究。

總之，中醫藥治療中晚期大腸癌在改善癥狀，減毒增效方面具有一定的療效，并能夠改善患者免疫功能，對延長生存期亦有一定療效。但是試驗設計欠嚴密，辨證分型標準缺乏統一性，納入病人分期跨度較大，病例條件復雜不一，不僅使試驗的可信度降低，而且缺乏說服力，較難被臨床推廣應用。因此，開展多中心大樣本的臨床研究，制定統一的中醫辨證標準、中藥運用周期及中藥療效評價標準將更好地推進中醫藥在臨床中的應用。

［1］ Jemal A，Broy F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（2）:69-90.

［2］ Center MM，Jemal A，Smith RA，et al.Worldwide variations in colorectal cancer［J］.CA Cancer JClin，2009，59(6):366-378.

［3］ 王寧，孫婷婷，鄭榮壽，等.中國2009年結直腸癌發病和死亡資料分析［J］.中國腫瘤，2013，22(7):515-520.

［4］ Duffaud F，Therasse P.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors［J］.Bull Cancer，2000，87(12)：881-886.

［5］ 勞高權，陳豐，何小華，等.健脾解毒湯配合化療治療晚期大腸癌的臨床研究［J］.中醫臨床研究，2012，4(1)：1-3.

［6］ 周顰，張建平，蘇立，等.十濟湯聯合化療治療結直腸癌臨床研究［J］.中國中醫急癥，2007，16(9)：1068-1069.

［7］ 陳海金，吳愛國.奇寧聯合氟脲嘧啶、亞葉酸鈣治療晚期大腸癌的臨床研究［J］.中國醫師雜志，2004，6(增刊):5-6.

［8］ 李毅剛，盧路定，曾慶祉，等.艾迪注射液聯合化療治療中晚期大腸癌的臨床觀察［J］.第二屆國際中西醫結合、中醫腫瘤學術研討會論文集:578-580.

［9］ 胡英春.復方苦參注射液聯合FOLFOX4方案治療晚期大腸癌的臨床觀察［J］.中國醫藥指南，2012，10(30)：595-596.

［10］王紅梅，劉士欣，廖國清.復方苦參注射液聯合化療治療晚期結腸癌臨床觀察［J］.中國醫院用藥評價與分析，2010，10(5):461-462.

［11］韓力，潘永福，黃春錦，等.健脾清腸方結合化療治療大腸癌術后臨床觀察［J］.上海中醫藥雜志，2012，46(5)：42-44.

［12］楊照環，吳蒙，劉睿，等.金龍膠囊聯合化療治療晚期大腸癌的臨床觀察［J］.現代醫學，2013，41(12)：908-910.

［13］蔡章碧.烏芪參苓白術湯加減治療中晚期大腸癌臨床觀察［J］.遼寧中醫藥大學學報，2009，11(2)：119-120.

［14］潘學兵，賈筠，劉淳.艾迪注射液聯合化療治療晚期大腸癌臨床觀察［J］.中國中醫藥咨訊，2011，3(12)：147-148.

［15］徐艷霞，王淑琳.降逆靈聯合化療治療晚期大腸癌的臨床觀察［J］.中國醫藥導報，2010，7(3)：84-85.

［16］張青，王笑民，楊國旺，等.固本消瘤膠囊聯合FOLFOX4化療方案治療晚期大腸癌的臨床研究［J］.北京中醫藥，2010，29(4)：255-257.

［17］黃晨容，郭頌銘，何永恒.天馬顆粒劑對延長大腸癌根治術后生存期的臨床研究［J］.同濟大學學報：醫學版，2004，25(1)：58-60.

［18］黃國棟，李家邦，何永恒，等.天馬顆粒劑治療不能行根治術中晚期大腸癌患者臨床研究［J］.中國中醫急癥，2006，15(12)：1346-1347.

［19］曾家耀，赫軍，王清堅，等.消瘤湯聯合腹腔熱灌注化療治療進展期大腸癌術后的臨床研究［J］.廣西中醫藥，2010，33(3)：8-10.

［20］張青，趙文碩，于潔，等.益氣活血中藥聯合化療治療晚期大腸癌的臨床研究［J］.中國中醫藥信息雜志，2006，13(10)：17-18.

［21］秦永勝，周志堅.自擬扶正固本湯配合化療治療中晚期大腸癌的臨床研究［J］.中國中醫藥咨訊，2011，3(14)：163.

［22］李海金，董良，符淑媛，等.艾迪注射液聯合FOLFOX4化療治療晚期大腸癌的臨床觀察［J］.2007，27(12)：1086-1089.

［23］張靜文，王繼栓.艾迪注射液配合大腸癌術后輔助化療的臨床觀察［J］.中國綜合臨床，2004，20(11)：999-1000.

［24］賴優瑩，鄒菁.腸安方聯合化療治療大腸癌根治術后患者的臨床觀察［J］.上海中醫藥大學學報，2011，25(5)：41-45.

［25］馬駿，王國驊，蔡定芳，等.健脾消瘤方預防大腸癌術后轉移復發的臨床觀察［J］.上海中醫藥雜志，2005，39(1)：24-25.

［26］李綺云，林王美，黃康龍.FOLFOX6方案聯合鴉膽子油乳治療轉移性大腸癌的臨床觀察［J］.腫瘤基礎與臨床，2013，26(1)：16-18.

［27］王素蘭，陳小兵，羅素霞，等.艾迪方案化療晚期大腸癌臨床觀察［J］.醫藥論壇雜志，2007，28(13)：38.

［28］黃智芬，施智嚴，黎漢忠，等.八珍湯加位配合化療治療晚期大腸癌 31 例臨床觀察［J］.河北中醫，2008，30(12)：1283-1285.

［29］朱偉嶸，鄭嵐，郭元彪，等.參麥針劑協同腹腔化療治療進展期大腸癌的臨床觀察［J］.中西醫結合學報，2005，3(4)：266-269.

［30］沈小珩，朱偉嶸，鄭嵐.參麥注射液協同腹腔化療對30例大腸癌患者增效減毒作用的臨床觀察［C］.第二屆國際中西醫結合、中醫腫瘤學術研討會論文集：676-682.

［31］區華輝，黎家明，區顯立.參麥注射液預防大腸癌術后化療毒副作用的臨床觀察［J］.現代中西醫結合雜志，2010，19(30)：3265.

［32］婁朝勝.參一膠囊聯合FOLFOX6化療方案對大腸癌術后輔助治療的臨床觀察［J］.海峽藥學，2010，22(5):174-175.

［33］鄒菁，張麗英.腸安方聯合化療治療大腸癌術后臨床觀察［J］.上海中醫藥雜志，2009，43(2):33-35.

［34］楊彥，劉碧清，杜秋霞.腸復康膠囊治療中晚期大腸癌55例臨床研究［J］.江蘇中醫藥，2005，26(1):18-20.

［35］韓剛，王以東，曹羽，等.腸易煎聯合化療治療大腸癌術后患者 209 例臨床觀察［J］.中醫雜志，2012，53(14):1207-1209.

［36］王振飛.大腸癌術后化療配合艾迪注射液臨床觀察［J］.福建中醫藥，2007，38(4):9-10.

［37］李杰偉.扶正祛毒湯治療大腸癌術后臨床觀察［J］.中國當代醫藥，2010，17(5):79-80.

［38］劉洪訓，華霞.復方苦參注射液聯合化療治療晚期大腸癌36例［J］.浙江中醫雜志，2012，47(3):225.

［39］胡鳳山，張青，王笑民，等.固本消瘤膠囊聯合FOLFOX4方案治療晚期大腸癌的臨床研究［J］.中國中醫藥信息雜志，2007，14(7):13-14.

［40］海艷潔，鄭宇，莊亞嚴，等.槐耳顆粒聯合化療對晚期大腸癌的初步臨床研究［J］.藥物流行病學雜志，2012，21(2)：53-55.

［41］趙文碩，張青，于潔，等.加味升血湯配合化療治療中晚期大腸癌的臨床研究［J］.國際中醫中藥雜志，2006，28(5):306-308.

［42］楊傳標，袁靖，周亮，等.健脾康復丸治療大腸癌50例臨床研究［J］.中國中醫急癥，2007，16(10):1198-1199.

［43］李猛.健脾消法治療晚期大腸癌的臨床研究［J］.西部中醫藥，2011，24(7):70-72.

［44］吳旋，張青.結直腸癌術后化療后中藥鞏固性治療的臨床觀察［Z］.2009年首屆全國中西醫腫瘤博士及中青年醫師論壇:256-259.

［45］丁晨，張磊，宋玉.康艾注射液配合FOLFOX4化療方案治療晚期大腸癌的臨床觀察［J］.醫藥前沿，2012，2(9):26-27.

［46］韓惠娟，張來喜，陳大志，等.康艾注射液配合化療治療大腸癌術后 60 例臨床觀察［J］.新中醫，2010，42(3):42-43.

［47］劉華，孫梅飛.抗癌防移片配合化療治療中晚期大腸癌臨床觀察［J］.中國中醫藥信息雜志，2009，16(1):71-72.

［48］肖春霞，張洪亮.恰瑪古膏影響中晚期大腸癌化療相關指標的臨床觀察［J］.亞太傳統醫藥，2010，6(12):30-31.

［49］吳柏青.清腸抗癌方聯合化療治療大腸癌術后46例臨床觀察［J］.浙江臨床醫學，2013，15(6):842-843.

［50］周榮軍.生血合劑輔助化療治療大腸癌78例臨床觀察［J］.新疆醫學，2010，40(6):21-23.

［51］李毅俊，陳勁智，黃偉賢，等.溫腎健脾方聯合化療治療老年進展期大腸癌的臨床觀察［J］.福建中醫藥，2007，38(4):13-14.

［52］楊宇飛，陳嶄新，吳煜，等.祛邪膠囊提高晚期大腸癌中位生存期和生活質量的隨機對照研究［Z］.第十屆中西醫結合腫瘤學術大會:251-256.

［53］王延濤.消癌平聯合XELOX方案治療晚期大腸癌的臨床研究［J］.北方藥學，2013，10(7):55.

［54］張微微，宋偉祥.消瘤化積腸方Ⅰ號配合化療治療大腸癌術后 32 例臨床研究［J］.河北中醫，2013，35(1):69-71.

［55］宋偉祥，張微微.消瘤化積腸方Ⅱ號配合化療治療晚期大腸癌 20 例臨床研究［J］.江蘇中醫藥，2012，44(2):13-14.

［56］羅秀玲，魏萬高，姚彪.鴉膽子油乳注射液配合化療治療大腸癌術后臨床觀察［J］.臨床醫藥實踐，2009，18(11):2216-2217.

［57］劉云霞，蔣沈君，匡唐洪，等.益氣補腎口服液抗大腸癌術后轉移復發的臨床觀察［J］.中華中醫藥學刊，2007，25(5):1072-1073.

［58］秦偉夫，賀菊喬.益氣復元湯對大腸癌術后患者化療減毒增效的臨床觀察［J］.遼寧中醫雜志，2011，38(2):290-291.

［59］雒琳，楊宇飛，李培紅，等.中藥扶正膠囊和祛邪膠囊減少Ⅱ、Ⅲ期大腸癌術后復發轉移的隊列研究［J］.中國中西醫結合雜志，2006，26(8):677-680.

［60］楊祖貽，劉超，羅潔，等.中藥聯合化療治療Ⅲ期大腸癌術后患者的臨床研究［J］.中國腫瘤臨床與康復，2005，12(2):190-192.

［61］陶麗，朱瑩杰，呂仙梅，等.中醫辨證對老年大腸癌術后Ⅱ、Ⅲ期患者生存期影響的臨床研究［J］.中西醫結合學報，2010，8(12)：1159-1164.

［62］李桂，柴友龍.紫龍金片聯合化療治療大腸癌的臨床觀察［J］.天津醫藥，2013，41(10):1026-1027.

［63］敬新蓉，陳健，閔敏，等.參芪扶正注射液配合化療治療大腸癌的臨床觀察［J］.現代腫瘤醫學，2007，15(3)：384-386.

［64］梁啟廉，潘達超，謝杰榮，等.參芪扶正注射液配合化療治療中晚期大腸癌的臨床研究［J］.中國中西醫結合雜志，2009，29(5):439-441.

［65］陸清昀.扶正抗癌方對大腸癌腫瘤患者免疫功能的影響［J］.浙江中醫藥大學學報，2010，34(5):688-689.

［66］尤建良，龔時夏，周留勇.中藥微調三號方配合化療治療中晚期大腸癌30例［J］.南京中醫藥大學學報，2010，26(4):259-261.

［67］孫燕，周際昌.臨床腫瘤內科手冊［M］.北京:人民衛生出版社，1996:45.

［68］劉靜，朱琦，張軍.中醫藥治療大腸癌臨床研究文獻的質量分析［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2006，12(5):387-388.

［69］林洪生.建立中醫腫瘤規范化治療方案［J］.癌癥進展雜志，2005，11.3(6)：524-527.

［70］林洪生.中醫腫瘤規范化研究與循證醫學［J］.世界中醫藥，2007，11.2(6)：329-331.

［71］王天芳，王慶國，薛曉琳，等.中醫癥狀規范化研究的現狀與思路［J］.北京中醫藥大學學報，2005，28(4)：19-22.

［72］秦玉龍.從信息學的角度論中醫癥候規范化研究［J］.天津中醫藥，2003，20(6)：35-38.

［73］Hurwitz HI，Tebbutt NC，Kabbinavar F，et al.Efficacy and safety of bevacizumab in metastatic colorectal cancer:pooled analysis from seven random ized controlled trials［J］.Oncologist，2013，18(9):1004-1012.

［74］張四方，何大明，朱偉光，等.中藥干預對結腸癌化療患者生活質量影響的動態觀察［J］.中國臨床心理學雜志，2007，15(2):214-216.

［75］趙桂俠，鄭堅，顧纓，等.大腸癌中醫證型的文獻分析［J］.遼寧中醫藥大學學報，2009，11(6):72-74.

［76］楊金坤，鄭堅.邱佳信治療消化道惡性腫瘤的學術經驗［J］.上海中醫藥雜志，1995，29(2):8.

［77］朱世杰，賈立群，李佩文.艾迪注射液抑制腫瘤新生血管形成的實驗研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2008，14(11):55-57.

［78］ Yoo BH，Lee BH，Kim JS，et al.Effects of Shikunshto-Kam iho on fecal enzymes and formation of aberrant crypt foci induced by 1，2-Dimethyhydrazine ［J］.Bio PhaRm Bull，24(6)：638-642.

［79］ Han Y，Bu LM，Ji X.Modulation of multidrug resistance by arrdrographolid in a HCT-8/5-FU multidrug-resistant colorectal cancer cell line［J］.Chin J Dig Dis，2005，6(2):82-86.

［80］呂仙梅，鄭堅，朱瑩杰，等.中藥干預治療對晚期大腸癌生存期的影響［J］.現代腫瘤醫學，2012，20(9):1911-1915.

［81］呂仙梅，鄭堅，朱瑩杰，等.中醫藥聯合化療對大腸癌Ⅱ、Ⅲ期患者生存期的影響［J］.中國中西醫結合雜志，2012，32(9):1166-1170.

［82］郝希山，魏于全.腫瘤學［M］.北京：人民衛生出版社，2010:134.

［83］陳麗.化療對腫瘤免疫功能影響的研究進展［J］.臨床腫瘤學雜志，2011，16(9)：853-855.

［84］梁婧，李巖，劉曉琳，等.化療對結腸癌Th1和Th2類細胞因子基因表達的影響及意義［J］.中國腫瘤臨床，2006，33(16):916-919.

［85］薛娜，林洪生.免疫編輯理論與中醫藥抗腫瘤免疫［J］.中醫雜志，2012，53(21)：1801-1804.