通心絡膠囊對急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抵抗的價值

謝紹洽，譚　虹，陳彩仙

通心絡膠囊對急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抵抗的價值

謝紹洽1，譚虹2，陳彩仙1

摘要:目的 探討通心絡膠囊對急性冠脈綜合征(ACS)患者氯吡格雷抵抗(CR)的臨床價值。方法收集有氯吡格雷抵抗的ACS患者92例，分為治療組(45例)與對照組(47例)。對照組僅給予常規治療，治療組在對照組的基礎上加用通心絡膠囊4粒/次，每日3次，連續服用3個月。在治療前與治療后3個月分別對比兩組血小板聚集率變化情況及臨床效果。結果兩組血小板聚集率在治療前差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后，治療組血小板聚集率改善程度顯著優于對照組(P<0.01)。隨訪期間，治療組心血管不良事件發生率為11.11%，對照組復發率為29.79%，治療組復發率明顯低于對照組(P<0.05)。結論對存在CR的ACS患者在常規治療基礎上加通心絡膠囊，可以改善CR現象，降低心血管不良事件的復發率。

關鍵詞：急性冠脈綜合征；通心絡膠囊；氯吡格雷抵抗

血小板聚集對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome ，ACS)的發病起著重要的作用，而氯吡格雷作為一種有效的抗血小板聚集藥物被廣泛應用于ACS治療，然而有部分患者在應用氯吡格雷進行積極抗血小板治療后，卻仍然有心血管不良事件的復發，這種現象稱為氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)[1，2]。氯吡格雷抵抗在臨床出現28%～44%的患者，發生率較高，而我國人群中的氯吡格雷抵抗發生率可能更高[3]。如何改善患者CR，預防和減少心血管不良事件的發生是一個值得探索的問題。通心絡膠囊是以全蝎、水蛭等為基礎的合理處方。本研究探索加用通心絡膠囊治療對ACS患者氯吡格雷抵抗的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2012年9月—2014年1月我院收治的存在CR的ACS患者92例，所有患者均在首次服用氯吡格雷負荷劑量300 mg以后，以75 mg/d繼續維持。入組標準：①符合2007年美國心臟學會/美國心臟學會指南[4，5]，且經比濁法診斷存在CR。②血小板計數在(150～500)×109/L。③年齡45歲～85歲。④同意參加研究并配合隨訪者。排除標準：①對氯吡格雷或通心絡膠囊有過敏反應者。②有出血性疾病、惡性腫瘤、免疫性疾病、嚴重肝、腎、心功能損害(心功能Ⅲ～Ⅳ級)及其他影響研究的疾病。③近兩周內服用過如：雙嘧達莫、阿司匹林、噻氯匹定等抗血小板聚集的藥物。④依從性差或不能夠配合隨訪者。基線資料詳見表1。

表1　兩組患者臨床資料比較

1.2血小板聚集率測定及CR判斷采用LBY-NJ4 型四通道血小板測試儀(北京普利生公司提供)和5.0 μmol/L誘導劑二磷酸腺苷(ADP，美國Sigma公司提供) 激動劑。比濁法檢測CR：首先于清晨空腹采取血標本(5～6)mL放 置 于 含 0.5 m L的3.8%枸櫞酸鈉溶液的硅化試管中輕輕顛倒搖勻10次，其次以800 r/min離心10 min，提取富含血小板血漿，然后將剩余血液以3 000 r/min離心10 min，提取血小板血漿，最后用PPP做空白對照，進行血小板聚集實驗，記錄最大血小板聚集率。為確保實驗結果一致性和穩定性，本試驗由同一名檢驗師在相同條件下離體后3 h內完成，同一份標本重復檢測3次，取最大血小板聚集率的平均值。CR的判斷，參照Gurbel標準[6]，使用二磷酸腺苷作為激動劑血小板聚集抑制率，即氯吡格雷給藥后血小板聚集較基線下降幅度≤10%稱為CR(即治療前與治療后的血小板聚集率之差)。

1.3研究方法對照組給予常規治療，包括氯吡格雷75 mg/d抗血小板聚集、阿托伐他汀穩定斑塊、改善血液循環等。治療組在對照組的基礎上加用通心絡膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字Z19980015，0.26克/粒)，每次4粒，一天3次，連續服用3個月，觀察兩組入組前后3個月血小板聚集率變化情況，追蹤兩組心血管不良事件復發率。

2結果

2.1兩組血小板聚集率比較治療前兩組血小板聚集率經統計學處理，差異無統計學意義(P>0.05)；治療組治療 3個月后血小板聚集率明顯低于治療前，而且治療組血小板聚集率顯著低于對照組 ( P<0.0 1)。詳見表2。

表2　兩組患者治療前后

2.2兩組心血管不良事件發生率治療組心血管不良事件發生率為11.11%，對照組為29.79%，治療組發生率明顯低于對照組(χ2=4.893，P<0.05)。

2.3安全性評價兩組在用藥期間未見有過敏反應、腦出血及消化道出血等出血性疾病，三大常規、肝腎功能指標均正常，僅有少數患者出現腹脹癥狀，調整服藥時間后癥狀消失。

3討論

氯吡格雷是一種前體類藥物，是一種噻吩吡啶類衍生物，本身并無活性，需經過代謝產生活性才可發揮抗血小板作用，經CYP3A4酶活化后，作用于血小板膜上的ADP受體(P2Y12)并與之結合，導致血小板不能夠進一步聚集，起到抗血小板聚集作用[6，7]。目前氯吡格雷被廣泛應用于ACS的治療，在預防和減少心血管不良事件的發生率得到了各指南所肯定，然而有部分患者在積極應用氯吡格雷后，卻未能因此而獲益，考慮原因是由于CR的產生所致。如何改善CR患者CR現象，減少心血管事件復生率，國內的一些研究表明[8]，有效抗血小板治療可以有效地抑制血小板活性的異常活化，降低血栓發生率，減少心血管事件的復發率。目前對于CR的處理多為改用或加用其他抗血小板藥物如替格瑞洛、普拉格雷等新型抗血小板藥物，但加用其他中成藥輔助進行抗血小板治療卻少見報道。

通心絡膠囊是由全蝎、蜈蚣、水蛭、蟬蛻、土鱉蟲等五種蟲類制劑組成，輔助以赤芍、人工冰片、人參等藥物，多種中藥組合，較好地發揮中藥多靶點作用，對機體起到了綜合調節作用。現代藥理研究表明[9]，通心絡膠囊具有活血化瘀、益氣通絡功效，可改善血管內皮細胞功能，具有減少動脈粥樣硬化斑塊黏附因子表達，同時可以降低血脂氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)的水平，降低血小板聚集的作用，延緩動脈粥樣硬化進展、增強斑塊的穩定性的作用。本研究發現，對CR患者在常規治療的基礎上加用通心絡膠囊，治療組血小板聚集率顯著較對照組低(P<0.01)，治療組心血管不良事件發生亦低于對照組(P<0.05)，兩組均未出現嚴重不良反應。對于CR的ACS患者在常規治療基礎上添加通心絡膠囊輔助抗血小板聚集治療，可以改善氯吡格雷抵抗的現象，降低心血管不良事件的發生率。

目前對于CR患者尚無公認明顯的有效處理方法，本研究觀察，對ACS患者加用通心絡膠囊，可降低血小板聚集率，增強血小板的抑制率，使ACS患者獲益，具有一定的臨床價值。但由于本研究樣本量較少，對于通心絡膠囊改善CR現象，還需要進一步大樣本研究，以為臨床改善CR現象提供更可靠的臨床證據。

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(本文編輯王雅潔)

收稿日期：(2014-08-02)

中圖分類號：R541R256

文獻標識碼：Bdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.040

文章編號：1672-1349(2015)13-1571-03

作者單位：1.廣東省陽江市陽東縣人民醫院(廣東陽江 529500)；2.廣東省人民醫院

通迅作者：謝紹洽，E-mail：xie3033@163.com