原發性乳腺神經內分泌癌研究進展

耿 俊

(首都師范大學心理咨詢中心，北京 100048)

·綜 述·

原發性乳腺神經內分泌癌研究進展

耿 俊

(首都師范大學心理咨詢中心，北京 100048)

原發性乳腺神經內分泌癌是一種特殊類型乳腺癌，被發現已有30余年，但直到2003年世界衛生組織(WHO)才確定其定義和診斷標準。目前國內外僅有極少量小樣本研究，其預后在各研究之間差異極大，治療只能參照常見類型乳腺癌的指南。本文就其臨床病理特征、診斷、治療及預后的研究進展作一文獻綜述。

乳腺腫瘤；神經內分泌腫瘤；原發性乳腺神經內分泌癌

原發性乳腺神經內分泌癌(primary neuroendocrine cancer of the breast，NECB)好發于絕經后女性患者，在臨床上相當少見，確診主要依據組織學形態和免疫組織化學特征。目前對于NECB的研究仍缺乏大樣本隨機對照的臨床試驗，其臨床預后及預后指標各個研究結論不一。

1 NECB定義及流行病學特征

Cubilla等[1]于1977年最先描述了原發于乳腺的神經內分泌癌，隨后有學者通過分子學或免疫組織化學的方法來觀察其組織形態特點，但其診斷標準一直沒有定論。直到2003年WHO采納了Sapino等[2]的建議，將NECB列為一種特殊組織學類型的乳腺癌，定義其組織學形態與消化道或肺神經內分泌癌相似，同時必須超過50%的腫瘤細胞表達神經內分泌標志物[3]。2012年WHO將其更名為具有神經內分泌特征的癌，并將其歸類到少見類型中[4]。

NECB在臨床上非常少見，僅占全部乳腺癌的0.3%～5%[5-6,3]。WHO的統計結果認為NECB占全部乳腺癌的2%～5%[3]。Lopez等[5]和Gunhan等[6]采用2003年WHO的診斷標準分析了1 368例和1 845例乳腺癌標本，認為NECB僅占乳腺癌的0.3%和0.5%。因此在臨床上需嚴格按照診斷標準進行診斷，以免誤診。

NECB好發于絕經后女性，發病年齡比常見類型乳腺癌晚10年，年輕女性和男性患者較少見。Wei等[7]的研究中NECB的平均發病年齡為63歲(29～82歲)，顯著高于非特殊型浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma not otherwise specified，IDC-NOS)，其中72%(53/74)的患者為絕經后女性。

2 細胞起源

某些非神經內分泌器官(消化道、生殖道、肺等)的神經內分泌腫瘤被認為起源于該器官組織的神經內分泌細胞，而研究者普遍認為正常乳腺組織中不存在神經內分泌細胞，他們對NECB的細胞起源提出了幾種可能的機理。Cubilla等[1]推測乳腺神經內分泌癌細胞起源于遷徙至乳腺導管的神經嵴嗜銀細胞；Maluf等[8]提出其起源于具有向上皮細胞和內分泌細胞雙向分化的腫瘤干細胞；Miremadi等[9]認為其由上皮組織分化而來，因為臨床上從未發現乳腺神經內分泌細胞增生性疾病或良性神經內分泌腫瘤。因此解決NECB的細胞起源問題仍需要進一步的研究。

3 臨床特點及影像學特征

臨床體檢時NECB一般表現為邊界清晰的乳房腫塊，少數表現為乳頭損害(乳頭溢液或乳頭糜爛)。Wei等[7]對比了74例NECB和5 165例IDC-NOS，發現NECB的腫塊直徑明顯大于IDC-NOS，而2組間的腋窩分期及腫瘤TNM分期沒有差別。Zhang等[10]對比了107例非小細胞型NECB和475例IDC-NOS患者的臨床資料，發現NECB的腫塊直徑明顯大于IDC-NOS，腋窩分期明顯低于IDC-NOS，而二者之間腫瘤TNM分期沒有差別。Lee的研究認為NECB的腋窩淋巴結轉移率約為20.0%(6/30)，低于IDC-NOS患者的35.5%(442/1 244)。由此可見，NECB患者就診時的腫塊直徑較大，腋窩轉移率較低，腫瘤TNM分期與IDC-NOS無差別。

NECB在乳腺鉬靶X線檢查中常表現為邊界不清的類圓形腫塊影或不規則致密影，但一般不具有惡性鈣化、星芒狀改變或結構扭曲等特征。NECB在超聲檢查中表現為形態不規則的低回聲腫塊，容易被誤診為纖維腺瘤或囊腫。NECB在磁共振成像上表現為早期強化的曲線。NECB在常規影像學檢查上有一定的特征，但不足以確診NECB，因此其確診仍需要形態學及免疫組織化學檢查。

4 病理學特征

2000年Sapino等[11]建議將NEBC分為5種組織學類型，即實性黏附型、腺泡型、小細胞型、實性乳頭狀型和細胞黏液型。2003年WHO采納了Sapino等[11]的建議，將其分為3種組織學亞型：實性型、小細胞型、大細胞型[3]，其中實性型包括了實性黏附型、腺泡型和實性乳頭狀型3種組織學形態。為更加有效地判斷預后和指導治療，2012年WHO按其組織分化程度將其分為3類：高分化神經內分泌腫瘤，低分化神經內分泌癌/小細胞癌，伴有神經內分泌分化的浸潤性癌[4]。

除小細胞型NECB外，單純通過形態學一般不能診斷NECB，常存在以下問題：首先，按照診斷標準NECB在形態上與胃腸道和肺神經內分泌腫瘤相似，但這種情況很少見；其次，NECB在形態上存在很大的異質性，可能會呈現其他類型乳腺癌的特征。這時需要利用免疫組織化學來進一步診斷，故以免疫組織化學方法檢測神經內分泌標志物表達情況是診斷NECB的金標準[8]。嗜鉻顆粒蛋白A、突觸素和嗜鉻顆粒蛋白B是最具敏感性和特異性的神經內分泌標志物，通常前兩者是首選；而神經元特異性烯醇化酶、CD56等標志物的準確性較低，不建議應用。有研究表明高相對分子質量角蛋白34βE12也能夠區分NECB和IDC-NOS，前者不表達34βE12，而后者常常表達[12]。

國內外研究一致認為，絕大部分NECB患者是激素受體(ER/PR)表達陽性而HER-2陰性的乳腺癌，即按照免疫組化分子分型標準，NECB通常為luminal型乳腺癌。Wei等[7]的統計結果發現NECB患者ER、PR、HER-2的陽性率分別為92%、69%、3%，他認為NECB患者的激素受體陽性表達率明顯高于常見類型乳腺癌，而HER-2陽性率明顯較低。Righi等[13]總結了89例NECB，并按組織形態將其分為5型：實性黏附型35例、腺泡型10例、小細胞型11例、實性乳頭狀型20例和細胞黏液型13例, 發現其ER陽性率分別為83%、55%、67%、100%、92%，腫瘤增殖抗原KI-67的平均指數分別為22%、44%、58%、15%、12%，組織學3級所占的比例分別為20%、50%、82%、10%、0%，而人表皮生長因子受體-2(HER2)在所有患者均不表達。從這些結果可以看出，不同組織學類型之間的免疫組化結果相差較大，實性黏附型、實性乳頭狀型、細胞黏液型的ER陽性率高，KI-67指數平均值低，組織學分級低，而小細胞型和肺泡型則與之相反，說明前者組織分化好，后者組織分化差。

5 鑒別診斷

5.1 NECB與伴神經內分泌分化乳腺癌 當低于50%的乳腺腫瘤細胞表達神經內分泌標志物時，一般將其稱之為伴神經內分泌分化的乳腺癌。據報道，伴神經內分泌分化的乳腺癌在乳腺癌中的發生率為12%～18%，其主要發生在非特殊類型導管癌，在乳腺小葉癌和髓樣癌中也可發生。NECB在中位發病年齡、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結狀態和預后等方面，與IDC-NOS無差別[14]。

5.2 原發性與轉移性神經內分泌癌 對轉移性乳腺神經內分泌癌，通常不考慮乳腺癌改良根治術，僅行腫塊切除術即可，所以術前鑒別兩者很重要。Sica的研究發現激素受體在轉移性神經內分泌癌中同樣可以表達。而神經內分泌標志物如CGA、SYP在轉移性神經內分泌癌也可高表達。因此用免疫組化鑒別二者有一定難度，所以有學者認為轉移性神經內分泌癌的實際發生率比我們想象的要多。在這種情況下，Richter認為可考慮用巨囊性病液體蛋白和乳腺微球蛋白鑒別二者。臨床上必須綜合詳細了解患者病史、臨床特征及其他器官影像學檢查結果，才可對神經內分泌癌的來源做出診斷。

6 治 療

目前對NECB的治療仍然建議參考IDC-NOS的臨床指南，治療方式主要包括手術、化療、內分泌治療、放療。

手術治療是NECB患者主要的治療手段，主要的手術方式為乳腺癌改良根治術；有的學者認為根據患者的年齡、腫塊位置及臨床分期等因素可以選擇保乳術,也有的學者認為術中冰凍切緣可能比較難確定因而保乳的安全性無法保證；而有關乳房整形術和重建術的臨床資料有限，所以對這兩種手術方式的選擇要謹慎。NECB患者的輔助化療方案一般參照IDC-NOS的臨床指南，小細胞型NECB可以考慮肺小細胞癌的化療方案。Berruti等[15]的研究顯示，以蒽環類為基礎的輔助化療方案可以使NECB患者的生存獲益。對激素受體陽性的NECB患者建議行內分泌治療，幾項研究將三苯氧胺及芳香化酶抑制劑用于NECB患者的內分泌治療，結果顯示內分泌治療可以使患者生存期延長。NECB患者的放療基本參照IDC-NOS的放療原則進行，其中Righi等[13]發現放療可延長NECB患者的總生存期和無遠處復發生存期。由于HER-2在NECB中表達率極低，有關分子靶向治療的文獻很少見，最近有學者報道了1例HER-2陽性患者，術后未進行任何其他治療，隨訪15個月后沒有復發或轉移的跡象。

Righi等[13]對比了74例非小細胞型NECB患者化療、內分泌治療和放療的療效，發現患者可以從內分泌治療和放療中獲益，不能從化療中獲益，但這種差別沒有達到統計學意義；他同時指出任意2種或3種治療方式的組合并不比單種治療方式優越。Zhu等[16]回顧性分析了22例經手術證實的實性型NECB的臨床資料，其中14例接受輔助化療，15例接受輔助內分泌治療，所有患者均未接受放療，經過64.5個月的中位隨訪時間，發現僅1例出現了轉移。因此，可以看出NECB的療效與組織學類型極其相關，而與治療方式是否有關需要進一步研究。

7 預后及預后因素

不同的研究之間NECB的預后存在很大的差異。Miremadi等[9]和Righi等[11]發現NECB的預后和IDC-NOS沒有區別。Rovera等[17]報告了13例非小細胞型NECB，發現其預后比浸潤性導管癌或小葉癌好。Wei等[7]和Tian[18]的研究發現NECB比IDC-NOS的預后差,更容易出現局部復發和遠處轉移，但此研究中像細胞性黏液型和實性乳頭狀型預后較好的組織學類型僅有3例。在Zhu等[16]的研究中，22例實性型NECB的5年生存率為95.5%，同樣在Sapino[11]等的研究也發現實性乳頭狀型或細胞黏液型的預后比其他類型的NECB好。由此可以看出NECB的預后與其組織學類型極其相關，但截至目前，仍沒有研究分析組織學類型對預后的影響，所以僅能通過一些小樣本或個案研究推測，分化較好的實性神經內分泌癌比分化較差的大細胞型和小細胞型神經內分泌癌的預后好，產黏液的實性乳頭狀癌和細胞黏液型NECB的預后比不產黏液的NECB有更長的生存期。但小細胞型NECB極差的預后已經得到公認，Shin[19]報道了9例小細胞型NECB，發現他們的預后較肺小細胞癌好。

Sapino等[11]認為組織學分級是對NECB預后影響最重要的指標，他發現7例組織學1級的患者在隨訪13年時全部存活，而8例組織學3級的患者在隨訪6年內全部死亡。Wei等[7]和Tian等[18]的研究指出，腫塊的大小、細胞核分級、腋窩淋巴結狀態和KI-67指數可以預測NECB患者的生存，其中以KI-67指數最為重要，但由于該研究未能包含所有的NECB組織亞型，所以像組織學分級等對IDC-NOS預后具有重要意義的指標的作用未能體現。

8 總結與展望

NECB是一種少見類型的乳腺癌，多發于絕經后女性患者，絕大多數患者為Luminal型，診斷主要依據神經內分泌標志物的表達。近幾年有幾項小樣本的臨床研究，但目前對于NECB仍有很多亟待解決的問題：首先，所有文獻都是將NECB作為一個整體而不是將其分為不同組織學類型來研究；其次，很少有文獻將組織學分級等重要預后指標納入研究，對患者預后進行分析；最后，由于其發病率低，目前臨床上仍缺乏大樣本的前瞻性隨機對照研究。因此，目前只能利用有限文獻所報道的臨床經驗和參照IDC-NOS的臨床指南來制定NECB的診療計劃，NECB的研究工作任重而道遠。

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http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150918.1751.046.html

2014-12-25)

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