β3-AR 基因多態性與高原缺氧、耐缺氧的相關性研究

林夢嬌，魏 玲

缺氧(hypoxia) 是很多疾病共有的一個病理過程，例如慢性阻塞性肺部疾病、呼吸衰竭、先天性心臟病、急慢性心力衰竭、失血性休克、一氧化碳中毒等，均可以引起缺氧。 而在軍事醫學中，缺氧這一課題也越來越受到重視，如缺氧引起的急慢性高原反應如今已成為很多人研究的課題[1]。 高原地區具有特殊的自然氣候，如低氧、低氣壓、紫外線強等，而低氧對人體的影響最大[2]。 人體當中血流最豐富、耗氧量最大的器官之一是心臟，因此，對缺血缺氧十分敏感，長時間的缺血缺氧會嚴重損害心肌，最終導致心肌重構、心力衰竭[3]。

人體進入高原后，機體會出現一系列的代償性改變，缺氧刺激的主要表現為心率加快，激活交感腎上腺髓質醛固酮系統， 使血中兒茶酚胺量增加，作用于心肌β1- 腎上腺素受體(AR)，可使心率增快，心肌收縮力增強；作用于心肌β2-AR，可使血管平滑肌擴張，以此來調節機體的血液動力學平衡[4]。 以前認為心肌只有β1-AR 和β2-AR，但近年來根據藥理學和分子克隆的方法，發現心臟內還有β3-AR[5-6]。最新研究表明，激活β3-AR 可抵制β1-AR 和β2-AR激動劑長期刺激導致的β1-AR 和β2-AR 下調[7]。β3-AR 與內源性兒茶酚胺的親和性較低，因此，只有在高濃度的兒茶酚胺作用下，β3-AR 才會被激活，當交感神經長期激活、β1-AR、β2-AR 介導的反應減弱時，β3-AR 介導的反應才可以被保留[8]。 故機體長期處于缺氧環境， 心肌對β1-AR、β2-AR 的反應性下降，對β3-AR 反應性則增強。新近研究表明，β1-AR、β2-AR 興奮對心臟產生正性變力和變時效應，而β3-AR 興奮則使心臟產生負性變力和變時效應[9]，兩者結構與功能特性的不同將有助于深入了解缺氧條件下，心臟對兒茶酚胺的反應規律。 大量的研究結果表明，心衰、高血壓、冠心病等心血管疾病均與β3-AR 基因多態性存在一定相關性[10-11]。 研究證實，高脂血癥、糖尿病、高血壓均是發生心血管疾病的高危因素[12]。 因此，在心血管疾病的眾多危險因素中，β3-AR 起著重要的作用。

1 β3-AR 的組成、結構、分布與功能

1.1 β3-AR 的組成及結構 Emorine 等[13]在1989年最先從人體脂肪細胞中克隆了β3-AR，β3-AR 屬于G 蛋白耦聯受體超家族的一部分，β3-AR 克隆基因編碼氨基酸的長度， 在大鼠和小鼠當中沒有區別，均為400 個，而人類為408 個。 在8 號染色體上存在的β3-AR 基因， 位于鼠的8A2-A4， 人的位于8q11-q12， 人與鼠的β3 受體基因結構與β1、β2 受體基因結構不同的地方是缺乏cAMP 和β-AR 激酶的識別位點，但均含有內含子。β3-AR 的兒茶酚胺結合位點是由細胞膜外氨基酸N 端的糖基化構成，而蛋白激酶磷酸化的位置可能位于細胞膜內氨基酸C端，β3-AR 脫敏作用可能與該位置有著密切的相關性[5]。

1.2 β3-AR 的分布及功能 目前一致認為人類β3-AR 主要分布于骨骼肌、腸道平滑肌、白色脂肪組織、棕色脂肪組織、心臟及呼吸道[14]。 β3-AR 的功能： （1）在心肌組織，β3-AR 激活產生負性肌力，減弱心肌收縮力[9]。 （2）在白色和棕色脂肪組織，參與產熱和脂溶效應[15]。

2 β3-AR 基因多態性

Walston[16]在1995 年第一次發現β3-AR 基因存在錯義突變， 即核苷酸C 替代了位于β3-AR 基因190 位核苷酸的T，從而引起精氨酸密碼子(CGG)替代了64 位上的色氨酸密碼子(TGG)，導致了β3-AR基因的多態性。 在眾多人群當中，肥胖、非胰島素依賴型糖尿病、胰島素抵抗發病率很高，其病因之一與β3-AR 基因Trp64Arg 突變有密切關系， 該位置的突變是其唯一的功能性突變，導致了β3-AR 活性的下降，從而降低了機體脂肪分解的能力，減弱了脂肪的產熱作用[17-18]。

3 缺氧與β3-AR 基因多態性的相關性

3.1 β3-AR 基因多態性與高原心血管疾病的相關性 β3-AR 主要參與調解脂肪分解產熱[16]，國外已有報道，β3-AR Trp64Arg 突變致使人類脂肪細胞β3-AR 的功能障礙[19]。 Moens 等[16]使用β3-AR 激動劑時， 觀察到Arg 攜帶者的脂肪細胞受體敏感性較Trp 攜帶者明顯降低， 該現象提示基因突變可致β3-AR 活性下降，使脂肪分解減少，導致肥胖。

高原地區最典型的特點就是海拔過高，大氣氧濃度低，長期生活在高原地區的人群心肌收縮能力比平原地區的人群強[20]。 當人們長期生活在高原環境中，氧濃度過低將導致冠脈血氧分壓下降，同時冠脈血流量減少， 以及缺氧對心肌的直接抑制作用，最終出現心功能不全，容易引起心腦血管病的發生。 許多研究指出，因為缺氧所誘導的氧化應激反應，與高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、缺血性心臟病等許多心血管疾病密切相關[21]。由此分析，當攜帶β3-AR Trp64Arg 基因變異的人進入高原后，無疑會加重高血壓、冠心病、糖尿病、心衰等心血管疾病的發生率。

3.2 β3-AR 基因多態性與肥胖的相關性 國外的調查稱，血脂水平和海拔相關，海拔越高的人群，TG、TC 及LDL-C 水平越低[22]，其原因可能為高海拔地區天氣寒冷，需要消耗大量能量；低氧環境下，應激作用使兒茶酚胺分泌增多，交感神經興奮導致了脂肪動員增加； 同時腎素- 血管緊張素- 醛固酮（RASS）系統在高原缺氧環境中激活，增強了血脂的分解及轉運[23]。 Jacopo 等[24]研究提示，海拔大于2000 m 的地區， 當地新生兒的出生體重明顯降低；在2000～4500 m，隨著海拔高度的增加，體重明顯降低，這個現象與社會經濟因素無關。 當長期生活在平原地區的人進入高原地區，體重也會逐漸下降[25]。Tripathy 等[26]發現，生活在低海拔高度的藏族人群，相較于久居高海拔地區，體重明顯增加，從平原進入高原的人群普遍有體重減輕的現象。 但李正等[27]認為，高原地區人群血脂水平應該較內地高，可能是因為海拔高的地區氣溫低下，當地居民比平原地區居民的活動量少，飲食主要為高脂肪和高熱量的食物；低氧環境致使機體脂質代謝紊亂，同時高原地區人群前列腺素的分泌增加對脂肪分解有抑制作用，亦可導致血脂升高。

研究表明，在長期缺氧、心功能衰竭的人群，由于mRNA 下降所致的心肌β1-AR 和β2-AR 密度下調，且β1 受體減少比β2 受體減少更明顯。 和心肌β1-AR 和β2-AR 不同，β3-AR 在心衰患者肥厚或缺血的心肌中表達水平明顯增加[28]，并且β3-AR 能夠抑制其受體激動劑引起的β3-AR 脫敏現象，能夠保護心肌細胞。β3-AR 一方面影響心肌收縮效應，另一方面可以降低周圍血管阻力；心肌內β3-AR 興奮的同時，使得一氧化氮釋放增加，其功能為增強心臟前負荷，繼而加強心臟的舒張期貯備，最終使得心肌耗氧量減少[29]。由于β3-AR 主要分布在人體內臟脂肪，參與調解脂肪分解與產熱，缺氧刺激可使β3-AR 數量代償性上調，從而增加對機體脂肪的分解，導致體重減輕。 而部分攜帶β3-AR Trp64Arg 基因變異的人進入高原后，因β3-AR Trp64Arg 突變導致人類脂肪細胞β3-AR 功能障礙[30]，可能通過能量消耗降低、脂肪分解下降和體脂分布異常導致肥胖。

氧氣是人類正常生存必不可少的物質，高原缺氧嚴重危害人類的健康, 高原心血管疾病已成為常駐高原人群和進駐高原官兵死亡的重要原因之一，故探究高原缺氧反應對心血管系統的損害以及如何提高耐高原缺氧反應意義重大。 在高原缺氧的眾多危險因素中，β3-AR 起著重要的作用。高原缺氧可能與β3-AR 基因多態性有著相關性，當攜帶β3-AR Trp64Arg 基因變異的人進入高原后， 因β3-AR Trp64Arg 突變導致人類脂肪細胞β3-AR 功能障礙，導致肥胖，最終可能會誘發或加重高血壓、冠心病、糖尿病、心衰等心血管疾病的發生。 因此，進一步探討β3-AR 基因多態性與高原缺氧、 耐缺氧的相關性，對高原反應和高原心血管疾病的預防、治療和預后都有重大意義。

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