高尿酸血癥與血管內皮細胞功能障礙的研究進展

李曉霞 綜述 連希艷 審校

(云南省昆明市昆明醫科大學第二附屬醫院腎內科，云南 昆明 650101)

尿酸是黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶或是黃嘌呤脫氫酶催化下生成的嘌呤代謝的終產物，其隨尿液排出體外［1］。在生理情況下尿酸以可溶性的尿酸鹽形式存在，其合成和排泄能夠保持動態平衡。而且尿酸作為抗氧化劑、抗炎劑其能夠保護血管內皮細胞不受氧化應激、炎癥因子侵擾。但當機體攝入嘌呤過多，或是代謝障礙以及酶異常時可致血清尿酸水平升高，當尿酸水平達到408 μmol/L 時則會形成尿酸鈉結晶。關節處出現尿酸鈉結晶則會出現痛風。在過去的十多年里高尿酸血癥，作為一種代謝性疾病，發病率明顯增高。關于痛風、高尿酸血癥與其他諸如高血壓、慢性腎臟病、代謝綜合征以及心血管疾病等之間存在相關性的認識也由來已久［2］。隨著研究的深入，研究人員發現高尿酸引起的病理生理變化并不完全由尿酸鹽結晶所引起，尿酸可以通過多種途徑影響內皮功能參與了心血管疾病以及腎臟病的發生。近年來認為高尿酸血癥是心血管疾病的獨立危險因素而更受重視［2-5］。然而目前關于尿酸與心血管疾病之間的關系尚未達成共識。尿酸引起內皮功能障礙的分子機制亦不明確。故現就近年來尿酸致內皮細胞功能受損的發病機制綜述如下。

1 尿酸與氧化應激

尿酸是重要的抗氧化劑，能夠與多種氧化劑包括過氧化氫和羥基自由基作用，具有清除氧自由基的作用，保護血管內皮細胞不受外界氧化應激的破壞［6-7］。然而尿酸在氧化應激中的作用是復雜的，它除了能夠清除氧自由基，在某些狀態下還具有促氧化增加活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的作用［8］。Ames等提出尿酸在胞外是抗氧化劑而進入細胞中后就會轉變為促氧化劑［9］。眾所周知線粒體不僅是能量產生的中心而且也是ROS 產生的重要場所。在高濃度的尿酸刺激下人類臍靜脈內皮細胞中鈣離子的超載是線粒體產生ROS 的重要原因。在鈣離子刺激下的三羧酸循環和氧化磷酸化反應同樣會致ROS 產生增加。［Ca2+］Mito和線粒體型的超氧陰離子水平在高濃度尿酸刺激下會增加。而［Ca2+］cyt的水平沒有明顯變化。這表明［Ca2+］Mito的水平與線粒體型超氧陰離子的水平呈正相關。也就是說在尿酸存在的情況下，僅有一些特殊的鈣通道能夠引起線粒體中的鈣離子超載進而導致ROS 的產生［10］。增加的ROS 會增加脂質氧化，損傷內皮依賴性的血管舒張功能。因而增加了慢性心血管疾病的患病風險［8］。黃嘌呤氧化酶是肝臟合成的一種酶，其能催化次黃嘌呤氧化為黃嘌呤最終轉變為尿酸。黃嘌呤氧化酶能夠產生一氧化氮(nitric oxidate，NO)以及ROS，而后者具有較高的生物活性，可能會損傷脫氧核糖核酸、核糖核酸和蛋白質，導致酶失活，氧化氨基酸，使多聚不飽和脂肪酸向脂質轉換。這些都被認為與內皮功能障礙、高血壓、腎性高血壓以及動脈粥樣硬化密切相關。抑制黃嘌呤氧化酶能夠有效降低尿酸水平，提高腎小球濾過率、改善系統血壓以及心腦血管疾病預后。ROS 的存在以及一系列的線粒體呼吸鏈的功能紊亂都被認為與動脈粥樣硬化、內皮功能障礙、高血壓(腎性)、心血管疾病以及早衰有關［11］。

2 尿酸與炎癥

當尿酸水平超過408 μmol/L 時則會形成尿酸鈉結晶，尿酸鈉結晶一直被認為是重要的炎癥刺激物［3］。Kenneth Rock 和其同事提出尿酸就像是受損細胞釋放出來的內在“危險信號”，該信號能夠促進樹突狀細胞和T 淋巴細胞成熟，這就解釋了尿酸作為促炎因子的原因。他們假設尿酸鈉結晶刺激免疫系統的方式很可能像微生物分子。他們把尿酸鈉結晶注入野生型小鼠和Toll 樣受體(Toll-like receptors，TLRs)缺陷型小鼠體內，以檢測TLR，并通過中性粒細胞的涌入來監控免疫反應。最后發現尿酸激活免疫系統的關鍵是髓細胞分化主要反應蛋白88(myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88)，而不是TLR［11］。MyD88 是白介素1 受體信號途徑的適配分子。在MyD88 的介導下，尿酸鹽晶體形成炎性體刺激炎癥細胞產生有活性的白介素1β［12］。同樣在血清中升高的尿酸還能夠刺激白介素6 和腫瘤壞死因子α，進而激活促炎癥機制［13］。近來很多研究顯示可溶性尿酸可以激活免疫系統致細胞因子(如單核細胞趨化蛋白1)以及炎癥標志物(超敏C 反應蛋白)生成增加。其中的機制可能是尿酸轉運蛋白1 等有機陰離子運載體將尿酸轉入細胞引起氧化應激，導致特定的有絲分裂原，激活蛋白激酶(包括P38 和細胞外信號調節激酶)、核轉錄因子等。最終導致血管收縮介質(其中包括血栓素、內皮素-1、血管緊張素Ⅱ)激活和生長因子(血小板衍生生長因子)的釋放。尿酸誘導的單核細胞趨化蛋白-1的表達會出現在高尿酸動物模型中，在人類相似的尿酸水平則與炎癥標志物的表達有關［6，13］。

3 尿酸與腎素-血管緊張素-醛固酮系統

尿酸能夠激活機體腎素-血管緊張素(renin-angiotensin system，RAS)產生血管緊張素Ⅱ并增加其受體(AT1和AT2)的表達。而血管緊張素Ⅱ能夠抑制細胞的增殖并誘導尿酸刺激下的內皮細胞出現衰老和凋亡。之前也有過類似關于尿酸與血管緊張素Ⅱ導致腎臟和血管損傷的研究:將血管緊張素Ⅱ注入伴有高尿酸血癥的大鼠，其會出現高血壓、腎小球肥大以及腎間質炎癥［14］。同樣也有關于在RAS 激活后，其介導了尿酸對血管平滑肌細胞增殖所表現出的一些毒性作用的報道［9］。Yu 等［9］發現RAS 的激活依賴于氧化應激的誘導。即使是在RAS 被阻斷的情況下，ROS的產物也是尿酸刺激下15 min 內最早出現的信號。進行抗氧化治療后能夠減少人類臍靜脈內皮細胞的血管緊張素Ⅱ的生成。這一發現同樣也說明了氧化應激在RAS 激活機制中扮演了重要角色。以上這些事實都說明了尿酸能夠啟動呼吸爆發繼而激活RAS，而后者通過正反饋增加了氧化劑的生成。因此RAS的激活對于細胞內氧化應激的增強是一個正反饋。早間人們認為尿酸相關的氧化應激是由于其自身引起，現在認為血管緊張素Ⅱ與尿酸相關性ROS 有著十分密切的關系。

如前所述，尿酸能夠刺激內皮細胞血管緊張素Ⅱ和腎素的生成。實驗性的高尿酸血癥同樣也可以升高血中醛固酮的水平。同樣的在人類的實驗中，研究人員發現血漿中腎素活性與高血壓病患者血清中尿酸水平間的關系。高尿酸血癥患者血漿腎素活性明顯高于尿酸水平正常的孩子。在正常人，血漿中尿酸的水平亦與醛固酮的排泄呈正相關。在一項腎臟病理研究中發現了尿酸與腎小球旁細胞凝乳酶陽性率之間存在相關性。此外，Perlstein 提出在249 名高鈉平衡樣本中，尿酸能夠獨立地指示腎血漿流量并與其存在負相關性。越來越多的研究顯示，尿酸與全身和腎內腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活之間存在密切的關系［6］。

4 尿酸與NO

NO 是血管內皮細胞合成釋放的活性分子，有許多心血管調節功能，如舒張血管降低血壓，維持其正常的有絲分裂，抑制白細胞血小板黏附［15］，具有維持血管內皮細胞正常生理功能的作用。大多數研究顯示尿酸能夠進入細胞，通過多種途徑減弱了NO 的生物活性。其中包括阻斷L-精氨酸的攝取，刺激精氨酸酶使得L-精氨酸降解增多，影響精氨酸轉變為NO。在高尿酸鼠模型中，其內皮損傷的早期表現之一就是NO 的降低，早期補充L-精氨酸能夠阻止其發展為高血壓和腎功能不全［16］。實驗還發現尿酸能夠抑制NO依賴性的大鼠離體主動脈環舒張［6］。Simao 等［17-18］發現尿酸能夠不可逆地與NO 反應生成6-氨基尿嘧啶致NO 耗竭，過氧亞硝基自由基以及過氧化氫等氧化劑會促進這一反應。而這一過程能夠被谷胱甘肽阻斷，也就是說在氧化應激狀態下，尿酸升高而谷胱甘肽被耗竭會致NO 耗竭進而引起內皮細胞功能損傷。近來的研究發現尿酸能夠降低內皮型NO 合成酶(endothelial NO synthase，eNOS)的活性并減少NO 的生成［19-20］。Park 等［20］的研究發現高濃度的尿酸并不會改變eNOS 的表達，同樣也沒有改變內皮細胞內的鈣調蛋白水平。鈣調蛋白是eNOS 的激活劑，是精氨酸向NO 轉化的限速酶之一。尿酸會通過減低eNOS 與鈣調蛋白的結合，從而降低eNOS 的活性以及NO 的生成，致內皮功能受損。近來還發現micro-RNA 是一種包含21～25 個核苷酸的內源性非編碼小RNA，在調控細胞分化、增殖及凋亡等病理生理過程中發揮著重要的作用［21］。而高尿酸可以通過miR-155 靶向調控eNOS，從而抑制NO 的釋放，在內皮功能障礙中發揮一點作用［5］。

5 尿酸與內皮修復

內皮祖細胞來源于骨髓，能在血管內皮受損傷的部位合并入內皮細胞層，演化為成熟的內皮細胞，修復血管內膜。循環血中尿酸水平異常增高會引發急性缺血再灌注損傷事件。在動物模型中，尿酸濃度急劇增高會誘導內皮祖細胞的活化。所以假設尿酸是內皮細胞損傷后修復的信號。而慢性的尿酸升高與內皮祖細胞活化較為緩慢有關，也就是說慢性高尿酸血癥可能會抑制內皮細胞活化，阻礙其修復［22-23］。

6 結語

尿酸在生理狀態下對于血管內皮細胞具有保護作用。但是高尿酸血癥時，尿酸會加重內皮的氧化應激損傷，激活炎癥和腎素-血管緊張素-醛固酮系統，減少NO 生成，多種途徑損傷血管內皮細胞功能。而內皮功能障礙在高血壓、心血管疾病以及腎臟病的發生中均起到了重要的作用。現已有部分關于尿酸引起內皮細胞功能受損的分子機制和病理生理的研究，但這些研究仍較少，且缺乏系統性。而這些方面的研究不僅能夠更好地了解疾病的發生與發展，而且能夠提供關于防止高尿酸引起內皮功能損傷的新方式和新思路，其將對降低相關疾病的發病率改善預后具有重要的臨床意義。

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