雷那度胺聯合地塞米松治療復發難治性多發性骨髓瘤2 例

鐘大平，江小瑜

病例 患者1， 女性，59 歲，2010 年6 月患者無明顯誘因出現頭昏、 乏力， 血常規WBC 5.1×109/L，Hb 36 g/L，Plt 99×109/L；骨髓中漿細胞84%，血M 蛋白陽性，IgA 66.2 g/L，KAP 59.8 g/L；血β2-微球蛋白2.38 mg/L；肌酐170 mmol/L。X 線檢查提示顱骨可見類圓形低密度區；尿蛋白(+)。 1997年曾行“乳腺癌根治術”及化療。綜上明確診斷為多發性骨髓IgA-KAP 型Ⅲ期B 組。 2010 年6 月8 日開始依次給予2 個療程VAD（長春新堿、阿霉素和地塞米松）、2 個療程BD（硼替佐米、地塞米松）、1 個療程BDT（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺），各方案間隔時間約1～2 個月。2011 年3 月骨髓細胞學達部分緩解。 因患者堅決拒絕造血干細胞移植，于是選擇M2 方案化療（馬法蘭、環磷酰胺、卡氮芥和地塞米松）繼續化療。 2011 年5 月患者骨髓達首次完全緩解，用M2 方案鞏固治療5 個療程，多次復查骨髓漿細胞比例＜5%，M 蛋白IgA/KAP 從66.2/59.8 g/L 到消失，骨髓漿細胞從84%下降到2%，血象恢復正常。 2012 年12 月7 日多發性骨髓瘤復發， 骨髓漿細胞達30%， 給予1 個療程VAD，3 個療程改良M2 方案（長春新堿、環磷酰胺、馬法蘭、地塞米松和三氧化二砷），漿細胞比例逐漸下降。 2013 年9月5 日“反復頭昏、乏力39 個月”入院，WBC 2.7×109/L，Hb 81 g/L，Plt 106×109/L；總蛋白111.8 g/L，白蛋白34 g/L，骨髓檢查提示有核細胞增生低下，漿細胞40%。 給予雷那度胺25 mg，d1～21；地塞米松20 mg 靜滴，第1、8、15、22 d，化療2 個療程后漿細胞比例下降至4%， 血象WBC 3.8×109/L，Hb 108 g/L，Plt 106×109/L，M 蛋 白IgA/KAP 下 降 至7.05/4.6 g/L，達到非常好的部分緩解（VGPR）狀態，至2014 年8 月雷那度胺持續治療中。

患者2，男性，83 歲，1992 年11 月出現貧血，Hb 92 g/L，未予以重視。 2007 年7 月26 日因重度貧血入院，查血常規WBC 3.4×109/L，Hb 37 g/L，Plt 106×109/L；IgG 79.3 g/L，ESR 124 mm/h； 肌酐60 mmol/L，Ca2+1.9 mmol/L，β2-MG 2.1 μg/L； 白蛋白28 g/L； 骨髓象提示原漿及幼漿細胞29%，診斷多發性骨髓瘤Ⅲ期A 組。2007～2013 年先后給予馬法蘭、萬珂等組成的MP、改良M2、VDT、BD、BMP（減量硼替佐米、馬法蘭和強的松）等方案治療，患者取得部分緩解，M 蛋白IgG/LAM 從79.3/18.9 g/L 下降至46.2/10.2 g/L，骨髓漿細胞從29%下降到2%，血紅蛋白從37 g/L 上升至73 g/L，一直處于未緩解狀態。 2013 年4 月停化療而自行口服中藥治療3 個月，2013 年7 月2 日因頭昏、乏力、咳嗽等癥狀入院， 既往有高血壓病史50 余年， 冠心病及房顫16 年，2 型糖尿病2 年， 腔隙性腦梗死2 年， 神經性皮炎2年，對“三七類”過敏。入院血常規：WBC 2.0×109/L,Hb 46 g/L，Plt 85×109/L；血M 蛋白IgG 72.5 g/L，LAM 18.9 g/L；痰培養銅綠假單胞菌、白假絲酵母菌陽性，ESR 124 mm/h； Ca2+2.0 mmol/L，β2-MG 2.9 μg/L；白蛋白29.3 g/L；骨髓原漿及幼漿25%。 診斷為多發性骨髓瘤Ⅲ期A 組（IgG-LAM 型）；肺部感染。 給予輸血、抗感染治療后癥狀好轉。 2013 年8月7 日給予雷那度胺10 mg，d1～21， 地塞米松10 mg，第1、8、15、22 d 口服。 第3 d 出現頭部瘙癢不適， 無明顯皮疹；第5 d 頭胸部出現較多的皮疹，并融合成片，雙眼瞼水腫。 考慮雷那度胺過敏，停用該藥并積極抗過敏治療后皮疹及水腫消退。

討論 多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是發生在骨髓的多灶性漿細胞惡性腫瘤， 目前認為是一種不可治愈的疾病。 2006 年美國FDA 批準了美國細胞基因公司的雷那度胺的一個新適應證， 即合用地塞米松治療已經接受過至少一種療法的多發性骨髓瘤患者。 多發性骨髓瘤作為一種漿細胞惡性腫瘤，發病率高于白血病，其治療仍然存在相當大的困難，是具有挑戰性的醫學難題之一。 大部分MM 患者經傳統方案治療后發生耐藥或復發。 雷那度胺是新型的免疫調節藥物，是繼沙利度胺、硼替佐米之后又一個治療MM 的新藥。 Lopez-Girona 等[1]發現，雷那度胺通過與編碼基因CRBN 結合發揮其抗腫瘤增生和免疫調節的作用。 有報道[2-4]雷那度胺聯合地塞米松對于初診病例及復發難治MM 均具有較好療效， 常見的不良反應包括白細胞和血小板減少、感染、骨痛、乏力、皮疹、靜脈血栓等，無蓄積毒性的證據。 本研究提示，雷那度胺作為二線治療藥物，對于復發的多發性骨髓瘤療效肯定，對于接受過萬珂的患者選擇雷那度胺治療可達VGPR；對于不適合移植或不愿意移植的患者， 選擇雷那度胺治療可以提高臨床療效。 但也存在一些副作用，如白細胞減少、血小板減少、皮疹、眼瞼水腫等過敏反應。 文獻報道[5]雷那度胺治療MM 時， 發生皮疹和嚴重皮疹的幾率分別為27.2%和3.6%。 由于該藥價格昂貴，在初次使用時，為了防止對該藥過敏，建議選擇7 粒的包裝，以免造成浪費。本文病例2為有心臟疾病的老年患者， 選用雷那度胺后沒有出現心力衰竭。 但由于病例數量有限，其療效及副作用還需要進一步擴大樣本量觀察。

[1] Lopez-Girona A, Mendy D, Ito T, et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide[J]. Leukemia， 2012,26(11)：2326-2335.

[2] Gay F, Hayman SR, Lacy MQ, et al. Lenalidomide plus dexamethasone versus thalidomide plus dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma： a comparative analysis of 411 patients[J]. Blood,2010,115(7)：1343-1350.

[3] Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America[J]. N Engl J Med, 2007,357(21)：2133-2142.

[4] Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma [J]. N Engl J Med, 2007,357(21)：2123-2132.

[5] Nardone B, Wu S, Garden BC, et al. Risk of rash associated with lenalidomide in cancer patients： a systematic review of the literature and meta-analysis [J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2013, 13(4)：424-429.