腦梗死合并糖尿病患者血糖控制水平對阿司匹林抵抗的影響

楊鶴云

昆明市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南昆明 650011

糖尿病主要是因為胰島素的分泌及合成及在體內(nèi)生物利用度出現(xiàn)障礙而引起的機體血糖升高為特征的一種代謝性疾病，大量研究提示[1]，糖尿病是腦梗死發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，亦作為腦梗死治療后復(fù)發(fā)的相對危險因素而受到臨床重視。隨著對腦梗死合并糖尿病患者的基礎(chǔ)及臨床研究的深入，糖尿病患者出現(xiàn)的阿司匹林抵抗成為研究熱點之一，研究提示[2-3]腦梗死合并糖尿病患者其腦梗死的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率均顯著高于非糖尿人群及雖然合并有糖尿病但是血糖控制較好的患者。所以本研究主要選取初發(fā)腦梗死合并糖尿病患者，探討其使用阿司匹林后出現(xiàn)的血小板功能改變，以分析腦梗死糖尿病患者血糖控制水平對阿司匹林抵抗發(fā)生情況的影響，更好的指導臨床減少該類患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010 年1 月～2013 年12 月我院收治的初發(fā)腦梗死合并糖尿病的患者80 例，排除入院前常規(guī)服用阿司匹林者、1 周內(nèi)使用抗血小板藥物者、存在活動性消化性潰瘍者、存在有血液系統(tǒng)疾病者、合并有出凝血功能障礙者以及對阿司匹林過敏者，按照數(shù)字隨機法分為兩組，各40 例，其中觀察組：男17 例，女23 例，年齡50 ～70 歲，平均（61.3±2.4）歲，合并糖尿病時間5 ～30 年，平均（14.5±3.2）年；對照組：男19 例，女21 例，年齡50 ～70 歲，平均（61.2±2.5）歲，合并糖尿病時間5 ～30 年，平均（14.6±3.3）年，兩組性別、年齡、合并糖尿病時間等差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均簽署知情同意書，并申報醫(yī)院倫理委員會批準，觀察組使用口服糖尿病藥物、胰島素以及運動治療等方法進行糖尿病綜合治療，將血糖控制在正常范圍，并保持血糖控制的平穩(wěn)，對照組則未對患者糖尿病血糖采用特殊處理，其血糖控制在6.1 ～13.3mmol/L 之間，兩組均口服拜阿司匹林（德國拜爾醫(yī)藥公司，H20050059）100mg，每天1 次，連續(xù)服用7d 后晨起抽取患者肘靜脈血檢測空腹血糖，兩組均以二磷酸腺苷為誘導劑測定其靜脈血中血小板聚集功能，抽取靜脈血檢測血常規(guī)，了解其血小板相關(guān)變化指標，之后根據(jù)患者對使用阿司匹林后的表現(xiàn)，統(tǒng)計發(fā)生阿司匹林抵抗和阿司匹林敏感的比率。

1.3 檢測方法及儀器

小板聚集試驗使用光比濁法進行，誘導劑使用美國Chronolog DadeBehring 公司生產(chǎn)的5μmol/L和1μmol/L 二磷酸腺苷，儀器使用R540 型血小板聚集儀（美國Chronolog DadeBehring 公司）。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 不同濃度二磷酸腺苷誘導血小板最大聚集率比較

對照組患者5μmol/L 和1μmol/L 二磷酸腺苷誘導血小板最大聚集率均顯著大于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 不同濃度二磷酸腺苷誘導血小板最大聚集率比較（）

表1 不同濃度二磷酸腺苷誘導血小板最大聚集率比較（）

組別 5μmol/L 1μmol/L對照組 82.3±15.2 69.5±11.3觀察組 23.5±3.1 13.8±1.7 t 23.973 30.828 P ＜0.05 ＜0.05

2.2 兩組血小板檢測指標比較

對照組患者PLT 計數(shù)少于觀察組（P ＜0.05），PLT 平均體積、PLT 壓積和PLT 分布寬度低于觀察組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組血小板檢測指標比較（）

表2 兩組血小板檢測指標比較（）

組別 PLT計數(shù) PLT（平f均L）體積P（LT%壓）積PLT（分%布）寬度對照組 123.5±16.5 7.1±0.9 0.15±0.02 16.2±0.5觀察組 218.6±35.6 7.8±1.1 0.21±0.04 17.3±0.8 t 15.329 3.115 8.485 7.374 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組出現(xiàn)血小板抵抗及血小板敏感的比例比較

對照組血小板抵抗的比例顯著高于觀察組，血小板敏感的比例顯著低于觀察組（x2=24.757，P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組出現(xiàn)血小板抵抗及血小板敏感的比例比較[n（%）]

3 討論

阿司匹林是目前應(yīng)用于抗血小板治療的經(jīng)典藥物，其能有效的預(yù)防和減少心腦血管急性血栓栓塞性疾病的發(fā)生率及其嚴重程度。但并非所有服用阿司匹林的患者其臨床對抗血小板的作用均能收到良好的臨床效益[3]。臨床上我們將使用治療劑量的阿司匹林后仍出現(xiàn)的血栓性或栓塞性事件的現(xiàn)象稱為“阿司匹林抵抗”[4]。阿司匹林作為目前心腦血管疾病患者實施抗血小板治療的代表藥物，在治療和預(yù)防心腦血管疾病患者出現(xiàn)血栓栓塞性疾病中起到至關(guān)重要的作用。研究提示長期使用阿司匹林者，其血小板的聚集及合成能力受到較大的抑制，并出現(xiàn)血栓素B2的下降[5-6]。國外研究提示[7]長期使用阿司匹林者出現(xiàn)阿司匹林抵抗的比率大概在15%左右，尤其是體重指數(shù)超標并合并糖尿病者。對于合并有糖尿病的腦梗死患者，如果未使用阿可匹林治療，常常會出現(xiàn)血小板的反應(yīng)性增高及血小板凝血烷合成的增多，而使用阿司匹林預(yù)防性治療后，其血小板反應(yīng)性相對較低且血小板凝血噁烷的合成減少。

阿司匹林對抗血小板的主要作用機制是抑制環(huán)氧化酶-1 活性而降低降低血栓素-2 功能[7-8]。美國糖尿病學會早在21 世紀初即推薦將阿司匹林應(yīng)用于腦梗死合并有糖尿病的患者，我國則于2007年明確將阿司匹林用于腦梗死合并糖尿病的一級預(yù)防，而隨著使用阿司匹林時間的延長，部分患者，尤其是長期使用小劑量阿司匹林的患者出現(xiàn)血栓栓塞時間的發(fā)生率顯著增加而引起臨床重視。目前對于高血糖導致阿司匹林抵抗的發(fā)表機制仍未明確，有觀點認為[8]慢性的血糖升高而出現(xiàn)阿司匹林抵抗，可能與葡萄糖及阿司匹林在非酶糖基化修飾及乙酰化過程中的相互競爭存在密切關(guān)系，其中過高的血糖將導致阿司匹林對血小板的乙酰化能力顯著的降低，從而使得機體蛋白糖基化的水平增高，引起高血糖患者使用阿司匹林治療后對血小板的敏感性降低。另有觀點指出[9]，體內(nèi)較高的血糖水平將影響血小板膜表面蛋白糖基化，導致血小板膜脂質(zhì)的代謝紊亂，而出現(xiàn)血小板膜結(jié)構(gòu)的變化，最終引起阿司匹林與血小板作用位點之間的結(jié)合障礙，從而出現(xiàn)血小板抵抗。本組發(fā)現(xiàn)血糖對照組患者5μmol/L 和1μmol/L 二磷酸腺苷誘導血小板最大聚集率均顯著大于血糖觀察組，同時血糖對照組患者PLT 計數(shù)少于血糖觀察組，PLT 平均體積、PLT 壓積和PLT 分布寬度低于血糖觀察組。其可能原因，尤其是血糖控制效果不理想者，因長期的高血糖狀態(tài)，患者體內(nèi)增多的非酶糖基化產(chǎn)物經(jīng)過5-羥色胺受體結(jié)合后引起血小板生理活性的增高，而血糖過高同時將引起低密度脂蛋白出現(xiàn)糖化反應(yīng)從而影響低密度脂蛋白與血小板之間的相互作用，引起血小板的局部聚集，同時機體血糖過高還會導致血小板表面受體的過分暴露而相對結(jié)合增多，亦將導致血小板的局部聚集[10]。所以對于糖尿病患者將其血糖控制在正常范圍是減少阿司匹林抵抗的重要且有效的手段之一[11]。

對于腦梗死合并糖尿病血糖控制情況存在差異的患者中，血糖對照組血小板抵抗的比例顯著高于血糖觀察組，血小板敏感的比例顯著低于血糖觀察組。同時國內(nèi)研究提示針對2 型糖尿病患者出現(xiàn)的阿司匹林抵抗較為有效的方法除了控制患者血糖、血壓、血脂以外還可通過增大阿司匹林服用劑量以及聯(lián)合使用氯吡格雷等抗血小板藥物進行綜合治療和預(yù)防[12]。通過本組研究我們認為：對于腦梗死合并糖尿病患者，維持血糖正常且穩(wěn)定，在減少阿司匹林抵抗方面具有十分積極的意義。

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