恩替卡韋治療乙型肝炎相關(guān)性肝病患者臨床療效評價

唐立可人綜述，張大志審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶400010）

恩替卡韋治療乙型肝炎相關(guān)性肝病患者臨床療效評價

唐立可人綜述，張大志審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶400010）

核苷類/治療應(yīng)用；抗病毒藥/治療應(yīng)用；綜述；恩替卡韋

全球約有20億人曾經(jīng)感染過乙型肝炎（乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV），其中約3.5億為慢性乙肝病毒感染者。由HBV引起的相關(guān)肝病在世界范圍內(nèi)均有較高的發(fā)病率及死亡率，而尤以發(fā)展中國家的發(fā)病率及死亡率較高。盡管目前已廣泛接種疫苗，中國仍是世界上HBV感染率最高的國家之一。由此引發(fā)的慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB）、肝硬化、肝衰竭、肝細(xì)胞癌等疾病已成為當(dāng)今中國沉重的健康負(fù)擔(dān)。對乙肝病毒e抗原（hepatitis B virus e antigen，HBeAg）陽性的CHB患者，目前，多推薦采用核苷（酸）類似物——拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋治療或以干擾素為主的療法。而對于HBeAg陰性的CHB患者和已發(fā)展為肝硬化患者，因核苷（酸）類似物擁有高效及低耐藥率的特點(diǎn)而推薦作為首選治療方式，如恩替卡韋[1]。本文將從恩替卡韋對乙肝相關(guān)性肝病的療效、與其他核苷（酸）類似物療效的比較及對耐藥患者的療效等方面進(jìn)行綜述，同時觀察其安全性及不良反應(yīng)。

1 恩替卡韋治療乙肝相關(guān)性肝病的療效

恩替卡韋早于2005年便被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于治療慢性HBV感染的第3個核苷（酸）類似物，至今已在抗HBV領(lǐng)域奮戰(zhàn)數(shù)十載。國內(nèi)外多項臨床研究及動物模型實驗結(jié)果也表明，其對HBV的復(fù)制具有強(qiáng)有力的抑制作用及極強(qiáng)的降低血清HBV-DNA水平的作用[2]。

一項采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬的平行對照試驗共納入120例CHB患者，按1∶2比例隨機(jī)分為兩組，對照組40例，試驗組80例。通過24周的雙盲治療，對照組每天口服恩替卡韋片0.5 mg，同時服用不含恩替卡韋分散片的模擬劑1片；試驗組每天口服恩替卡韋分散片0.5mg及不含恩替卡韋片的模擬劑1片，兩組均接受24周的開放治療。結(jié)果顯示，治療12、24周時試驗組患者血清HBV-DNA水平下降幅度與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明恩替卡韋分散片與恩替卡韋片在治療CHB方面均具有顯著的抗HBV作用，且療效相當(dāng)，同時二者均安全、有效，在服藥過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件[3]。近年來，有多項研究通過薈萃分析的方法增大了樣本量，評估恩替卡韋治療CHB的療效，結(jié)果表明，恩替卡韋抑制HBV的作用強(qiáng)且起效快，隨著治療時間的延長，其抗病毒作用更加顯著，同時恩替卡韋能明顯改善患者肝功能，減輕肝臟組織炎癥，治療期間發(fā)生病毒學(xué)反跳少，肝生化檢測指標(biāo)反復(fù)率低，有利于長期應(yīng)用，而且不良反應(yīng)較少，患者對其耐受性好，使用時方便、安全、有效，值得臨床推廣應(yīng)用[4-5]。

另有多項關(guān)于恩替卡韋單藥治療CHB患者長期療效和安全性的觀察，結(jié)果表明，在長達(dá)5年甚至更長時間的恩替卡韋治療過程中CHB患者能獲得持久、穩(wěn)定的病毒學(xué)抑制，未發(fā)生耐藥及任何嚴(yán)重不良事件[6-7]。另外也有研究表明，恩替卡韋聯(lián)合中藥治療CHB的療效優(yōu)于單純服用恩替卡韋者，但研究者所選擇的臨床研究方法質(zhì)量偏低，存在發(fā)表性偏倚的可能，尚不能得出明確結(jié)論，故尚需更多高質(zhì)量臨床研究以驗證中西醫(yī)結(jié)合療法治療CHB的臨床療效和安全性[8]。

CHB是引起肝硬化、肝功能衰竭、肝細(xì)胞癌的常見原因。一項薈萃分析研究共納入16個隨機(jī)對照試驗，共980例患者，結(jié)果顯示，恩替卡韋治療組病死率明顯較內(nèi)科常規(guī)治療組低，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率則明顯高于內(nèi)科常規(guī)治療組，表明恩替卡韋是治療活動性乙肝肝硬化失代償期患者的理想藥物[9]；同樣恩替卡韋在治療肝功能衰竭患者中也顯示出明顯優(yōu)勢。早在美國的指南中就建議恩替卡韋可作為治療乙肝相關(guān)性肝功能衰竭的一線抗HBV藥物，但在中國仍缺乏相關(guān)意識。一項旨在探討恩替卡韋對乙肝相關(guān)性慢性肝功能衰竭患者肝生化檢測指標(biāo)及生存率影響的研究結(jié)果顯示，在肝功能衰竭患者中加用恩替卡韋抗病毒治療能改善患者肝生化檢測指標(biāo)，且在隨訪4年期間恩替卡韋治療組存活率（57.1%）高于對照組（17.2%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）[10]。最近的一項薈萃分析結(jié)果顯示，核苷（酸）類似物（如恩替卡韋）在治療肝功能衰竭方面可提高血清HBV-DNA水平的遠(yuǎn)期（96周）轉(zhuǎn)陰率，得到較高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，從而提高患者生存率[11]。進(jìn)一步研究表明，盡早給予恩替卡韋抗病毒治療能改善肝功能衰竭患者的預(yù)后，但該項研究入選患者有限，尚有待于增加樣本量進(jìn)一步長期觀察并證實恩替卡韋確切的臨床療效[12]。

另一項研究則針對乙肝相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者，比較了恩替卡韋聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療與單純TACE治療的臨床療效，恩替卡韋同樣發(fā)揮出快速抑制HBV復(fù)制、減輕肝臟組織炎癥及穩(wěn)定肝功能的作用，有效提高了患者生存率，改善了疾病預(yù)后[13]。

2 恩替卡韋與其他核苷（酸）類似物療效及安全性比較

中國CHB治療指南建議：對初次使用核苷（酸）類似物抗HBV的患者應(yīng)選擇具有高抗病毒能力、低耐藥性的藥物，如恩替卡韋[14]。體外實驗結(jié)果顯示，恩替卡韋較目前臨床常用的其他核苷（酸）類似物更有效[15]。我國南方某機(jī)構(gòu)選擇了90例CHB患者，隨機(jī)分為三組，即拉米夫定組、阿德福韋組和恩替卡韋組，每組30例，于治療0、24、48周觀察各組患者肝生化檢測指標(biāo)、HBV-DNA水平變化，同時記錄服藥過程中發(fā)生的不良事件。結(jié)果顯示，在24、48周時恩替卡韋組及阿德福韋組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine amiotransferase，ALT）復(fù)常率及HBVDNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于拉米夫定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；同時恩替卡韋組ALT復(fù)常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率略高于阿德福韋組，但兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而三組患者服藥過程中不良事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明恩替卡韋和阿德福韋治療CHB療效均顯著優(yōu)于拉米夫定，而安全性相似。該研究雖比較了恩替卡韋、阿德福韋、拉米夫定的療效與安全性，但入選患者例數(shù)偏少，尚需增加樣本量及進(jìn)一步長期觀察三者療效的差異[16]。

一項薈萃分析比較了恩替卡韋與拉米夫定治療HBeAg陽性CHB患者的臨床療效，共入選CHB患者1 436例，其中恩替卡韋組734例，拉米夫定組702例，在治療4、8、12、24、48、96周時恩替卡韋組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及肝生化檢測指標(biāo)復(fù)常率均優(yōu)于拉米夫定組，而拉米夫定組耐藥性發(fā)生率高于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明恩替卡韋較拉米夫定能更加快速、高效地抑制HBeAg陽性CHB患者血清HBV-DNA的復(fù)制，改善肝功能，且耐藥性發(fā)生率低，但該薈萃分析顯示兩藥在HBeAg轉(zhuǎn)陰率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[17]。而在非霍奇金病伴HBV感染患者抗病毒治療前血清HBV-DNA水平小于103copy/mL的患者中拉米夫定和恩替卡韋療效相似，在抗病毒治療前血清HBV-DNA水平大于或等于103copy/mL的患者中恩替卡韋具有更低的肝炎突發(fā)率及病毒學(xué)突破率，能更好地保證患者化療的順利進(jìn)行[18]。

一項旨在觀察恩替卡韋與阿德福韋治療初治HBeAg陽性CHB患者96周臨床療效的研究共入選68例患者，隨機(jī)分為恩替卡韋組（30例）和阿德福韋組（38例），結(jié)果顯示，在治療96周后恩替卡韋組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率（98.2%）高于阿德福韋組（60.2%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而在ALT復(fù)常率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明恩替卡韋在降低血清HBV-DNA水平方面較阿德福韋具有優(yōu)勢，但在ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率等方面二者相似[19]。另一項關(guān)于恩替卡韋及阿德福韋療效比較的研究也同樣證實，在治療CHB患者的過程中恩替卡韋在血清病毒學(xué)應(yīng)答方面具備顯著抗病毒活性，尤其是在早期，明顯優(yōu)于阿德福韋[20]，但仍需重視阿德福韋對腎功能的損害。

而晚于恩替卡韋上市的第4個用于抗HBV的核苷（酸）類似物——替比夫定在臨床上也十分常用。一項關(guān)于恩替卡韋和替比夫定治療CHB患者48周療效比較的薈萃分析表明，在治療第48周時恩替卡韋在血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率方面與替比夫定比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而替比夫定在HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面均優(yōu)于恩替卡韋，但恩替卡韋在耐藥發(fā)生率方面優(yōu)于替比夫定[21]。二者進(jìn)一步的療效比較仍需增加樣本量及更長遠(yuǎn)的隨訪。另外有多項臨床研究表明，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療或恩替卡韋單藥治療活動性乙肝肝硬化失代償期患者均有明顯抑制HBV復(fù)制的作用，可改善肝生化檢測指標(biāo)，降低患者病死率，值得在臨床推廣應(yīng)用[22-23]。

3 恩替卡韋治療耐藥性CHB患者的療效

拉米夫定是第一個面世的用于治療CHB的核苷（酸）類似物[24]，至今已使用16年。而拉米夫定耐藥率均較其他幾種核苷（酸）類似物高。一項關(guān)于阿德福韋、恩替卡韋單藥治療及拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療對拉米夫定耐藥CHB患者的療效比較研究采用了薈萃分析，結(jié)果顯示，恩替卡韋單藥治療對拉米夫定耐藥患者療效明顯優(yōu)于阿德福韋單藥治療，但拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療與恩替卡韋單藥治療對拉米夫定耐藥患者療效相似[25]。而另一項薈萃分析結(jié)果顯示，阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療較恩替卡韋單藥治療對拉米夫定耐藥CHB患者具有更好的病毒學(xué)應(yīng)答。研究者認(rèn)為，治療對拉米夫定耐藥患者時阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療較單用恩替卡韋治療更合理[26]。

目前，在抗HBV領(lǐng)域，對阿德福韋耐藥株突變越來越重視，對改用恩替卡韋治療阿德福韋耐藥CHB患者的研究較多。一項比較阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療和單用恩替卡韋治療對阿德福韋耐藥CHB患者療效的研究共入選63例患者，隨機(jī)分為阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療組（32例）和恩替卡韋單藥治療組（31例），結(jié)果顯示，治療24、48周時兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療48周后肝生化檢測指標(biāo)（ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清總膽紅素）較治療前顯著改善，但兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明對阿德福韋耐藥患者聯(lián)合拉米夫定治療或恩替卡韋單藥治療均能有效促使患者血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，改善肝生化檢測指標(biāo)，部分患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但2種藥物合用可能有相對較高的耐藥風(fēng)險[27]。而一項比較性研究則提出，使用恩替卡韋初治抗病毒效果顯著優(yōu)于阿德福韋初治后耐藥或療效不佳后的序貫治療[28]。另一項比較性研究顯示，恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋治療對阿德福韋耐藥CHB患者，在病毒學(xué)應(yīng)答及肝生化檢測指標(biāo)改善方面可取得較好療效，且安全性好[29]。另外，恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋治療多重耐藥患者也具有抗病毒療效。

4 小 結(jié)

盡管目前有大量研究數(shù)據(jù)證實了恩替卡韋的有效性，但包括恩替卡韋在內(nèi)的抗乙肝病毒方法，對CHB患者HBV表面抗原的清除和血清學(xué)轉(zhuǎn)換作用均是不理想的，即達(dá)到理想終點(diǎn)的患者極少。目前，仍需對使用治療性疫苗或恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇化干擾素治療等其他方法進(jìn)行探索。而在我國仍有許多臨床醫(yī)生缺乏對CHB診療指南的認(rèn)識，導(dǎo)致就醫(yī)患者常未能接受目前被推薦的一線抗HBV藥物治療，影響預(yù)后，更重要的一點(diǎn)是要確保患者和臨床醫(yī)生均能明確知道長期使用核苷（酸）類似物的抗病毒效應(yīng)。

綜上所述，恩替卡韋在治療CHB患者時可強(qiáng)有力地抑制病毒復(fù)制，并具有良好的耐受性，已顯示出與其他被推薦的核苷 （酸）類似物相同甚至更好的抗病毒療效。而在出現(xiàn)耐藥性患者中不論是恩替卡韋單藥治療還是與其他核苷（酸）類似物聯(lián)合應(yīng)用均有效。恩替卡韋是理想的一線抗HBV藥物，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.015

A

1009-5519（2015）17-2610-04

2015-04-13）

唐立可人（1990-），女，重慶榮昌人，碩士研究生，主要從事臨床醫(yī)學(xué)的研究；E-mail：twinstlkr@qq.com。

張大志（E-mail：381689857@qq.com）。