頭痛與多發性硬化關系研究

楊雪冬綜述，秦新月審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶400016）

頭痛與多發性硬化關系研究

楊雪冬綜述，秦新月審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶400016）

頭痛；多發性硬化；共病現象；疾病修飾治療；綜述

多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘為主要病理特點的自身免疫性疾病[1-3]，臨床表現多樣。頭痛在MS患者中較為常見。那么頭痛與 MS是否有關呢？1952年 Compston和McAlpine首先提示MS與偏頭痛可能有關聯，半個多世紀以來，臨床醫生對MS患者頭痛進行了大量觀察及研究，現綜述如下。

1 發病情況

國外MS患者頭痛罹患率差異很大，4.0%～58.0%[4]，國內關于這方面的研究較少。在研究早期，頭痛罹患率偏低且差異較大，Rolak等[5]于1990年回顧之前研究，頭痛在MS患者中的罹患率為0～37.5%。值得注意的是限于當時的科學技術，早期MS診斷更多依靠主觀判斷，診斷標準并不完善，可能影響到相關結果，同時Rolak等[5]進行了前瞻性研究，采用 Poser診斷標準納入病例，結果顯示，頭痛罹患率為52.0%，與同期Freedman等[6]研究得出的數據相近。近10年研究表明，MS患者頭痛罹患率超過50.0%[7-8]，相對較低的報道為35.5%[9]。最近的一項薈萃分析收集了Medline（1977年建庫）、EMBASE（1974年建庫）等數據庫關于MS患者疼痛研究的文章，納入MS患者均以Poser診斷標準或McDonald診斷標準進行診斷，分析了其中的全部前瞻性研究發現，43.0%患者出現頭痛[10]。頭痛罹患率高于MS患者神經性肢痛（25.0%）、腰背痛（20.0%）、痛性痙攣（15.0%）、Lhermitte征（16.0%）及三叉神經痛（1.5%）。就頭痛具體類型而言，2010年Kister等[11]回顧了近10年文獻，綜合其中5篇文獻，MS患者緊張性頭痛1年期罹患率為21.0%～48.0%，與對照組緊張性頭痛罹患率相當，另有2篇文獻罹患率為9.0%～12.0%，低于普通人群預期緊張性頭痛罹患率。MS患者偏頭痛罹患率為20.0%～45.0%，并不完全高于對照組偏頭痛罹患率。2012年Pakpoor等[12]采用薈萃分析，同樣納入了Kister等[11]回顧的相關文獻發現，偏頭痛與MS相關，MS患者偏頭痛罹患率是對照組的2倍以上（優勢比：2.60，95%可信區間：1.12～6.04），但結論存在異質性。表明頭痛與MS是否相關目前仍無統一結論。除不同頭痛類型之間的差異外，即使同為偏頭痛，其與MS相關性仍有爭議。但隨著MS及頭痛診斷標準逐漸完善，應用規范、有效的統計學方法，在MS及頭痛罹患率不同地區進行多中心、大數據選樣，相信二者相關性將得到更好的驗證。

2 MS患者頭痛特征

根據國際頭痛協會制訂的頭痛診斷分類系統，將頭痛分為原發性頭痛、繼發性頭痛和其他[13]。部分學者認為，MS本身可引起頭痛，如臨床中觀察到2.0%～12.0% MS患者于發病期間可出現頭痛，因此，提出“多發性硬化相關性頭痛”的概念，該類頭痛大多表現為搏動性頭痛。更多的臨床醫生不考慮MS的影響，根據原發性頭痛診斷標準明確為偏頭痛、緊張性頭痛或叢集性頭痛等。有研究發現，MS患者緊張性頭痛最為常見，偏頭痛次之，與普通人群進行比較后發現，偏頭痛與MS的相關性更為顯著[11]。偏頭痛尤其見于年輕女性MS緩解-復發型患者，伴頭痛癥狀的MS患者擴展傷殘分級（the expanded disability statue scale，EDSS）評分越低，偏頭痛可能性越大。MS繼發性進展型患者則以緊張性頭痛常見。

流行病學研究結果顯示，MS患者出現頭痛更多見于年輕女性患者。誘發原發性頭痛的諸多因素同樣可誘發MS頭痛患者頭痛的發生。Tabby等[14]發現，MS患者頭痛最常被壓力、疲勞等誘發，其他如強光、噪聲、月經、高鹽飲食也常被患者提及，同時有個案報道，MS病情復發可加劇頭痛，甚至有MS患者以頭痛為首發癥狀。Lin等[15]報道了以偏頭痛加重為首發癥狀的MS患者；Klein等[16]也報道了1例緩解-復發型MS患者復發過程中表現為搏動性頭痛加重。但統計發現，MS人群中偏頭痛患者男女比例、發病年齡、偏頭痛分類及偏頭痛對治療的反應等與一般人群偏頭痛比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），因此，臨床實踐中對于其治療并無特殊性。

3 MS與頭痛發病機制的聯系

MS患者頭痛罹患率較高，甚至高于普通人群，顯示這些頭痛與MS相關，尤其是偏頭痛，然而，相關結果尚存在爭議。有學者也試圖從發病機制上建立這種聯系，基于流行病學分析及病理生理基礎，提出了多種假設。

1987年Raskin等[17]報道了一組非偏頭痛患者在中腦導水管周圍灰質植入刺激性電極后引起偏頭痛樣發作，提示了中腦導水管區域在偏頭痛發作中的作用。隨著頭顱磁共振廣泛應用于MS的診治，1993年有學者描述了2例因累及中腦導水管周圍灰質引起偏頭痛樣發作的MS患者，后續觀察也提示，MS患者偏頭痛樣發作可能與腦干病灶有關。Tortouella等[18]研究提示，腦干磁共振T2可見病灶者更易見于有偏頭痛癥狀的MS患者，Gee等[19]發現，與沒有發現中腦病灶的MS患者比較，有該部位病灶患者出現偏頭痛樣發作的危險明顯增加。皮層擴散抑制可能為二者的又一種聯系，很多學者認為，皮層擴散抑制啟動了偏頭痛發作。Merkler等[20]發現，自身免疫誘導的皮層脫髓鞘改變促進了皮層擴散抑制的發生。

另一方面，有關MS發病機制中也提到異位淋巴濾泡的作用，特別是繼發性進展型MS患者。Serafini等[21]通過尸檢發現，繼發性進展型MS患者腦膜中存在異位淋巴濾泡。另一項研究發現，29例繼發性進展型患者中41.4%存在腦膜異位淋巴濾泡，而7例原發性進展型MS患者中未檢出異位淋巴濾泡[16]。此外，在其他MS類型中也發現，患者腦膜或大腦灰質存在炎癥細胞浸潤，包括肥大細胞。動物實驗已證實，肥大細胞通過脫顆粒作用可激活軟腦膜中傷害感受器，進一步激活三叉神經核團[22]。

還有研究對比了偏頭痛與MS患者的發病年齡發現，偏頭痛起病大多先于MS數年。關于MS與偏頭痛關系的大型研究——護士健康研究-2（Nurses′Health Study-2）發現，原有偏頭痛者28.0%在其后隨訪中診斷為MS，而無偏頭痛組只有21.0%診斷為MS，推測偏頭痛可能為MS一種危險因素[23]。其原因可能為反復發作的血管性頭痛導致血-腦脊液屏障損害，促進了中樞神經系統自身免疫性疾病的發展。但正如前所述，偏頭痛更多見于EDSS評分較低的MS患者，這一方面可能因為偏頭痛本身發病較早，故伴偏頭痛MS患者病程較短；另一方面也提示關于偏頭痛與MS患者EDSS的關系，或許值得進一步研究。

其他假設還包括MS引起自主神經功能障礙，在頭痛發病機制中發揮了作用，尤其是偏頭痛；MS患者與精神疾病，如抑郁等共病，容易誘發頭痛發作，同時對MS與偏頭痛多年的研究發現，二者具有諸多共同特征，如MS與偏頭痛均以高加索人種發病率高，東方人群稍低，二者均多于青年起病，女性易見，病程上表現為緩解與復發，均受雌激素影響，妊娠期相對緩解，產褥期反復發作；MS復發期及偏頭痛發作期均可檢測到白介素-10過度表達，MS與偏頭痛患者T8淋巴細胞數目均有特征性減少，干擾素治療同時影響MS及偏頭痛。有學者認為，二者“共病（comorbidity）”，指同一患者在患有一種疾病同時尚有一種以上另一疾病或醫學情況存在。關于共病疾病的發病機制聯系，有學者提出4種模型[24]。隨著MS與頭痛認識的發展，若以此模型逐一檢驗，可能會發現更多的發病機制聯系。

4 MS疾病修飾治療與頭痛

MS疾病修飾治療能減少疾病活動度，延緩疾病進展，提高患者生活質量。主要用于復發-緩解型MS患者，但對繼發性進展型MS患者長期治療是否能使患者受益仍有爭議，原發性進展型MS尚無推薦的疾病修飾治療藥物。目前，經美國食品藥品監督管理局批準應用于MS疾病修飾治療的藥物包括β-干擾素（interferon β，IFN-β）、醋酸格拉默、米托蒽醌、那他珠單抗、芬戈莫德等。IFN-β作為目前一線治療藥物，有研究提示，其與頭痛有明顯聯系[25]。部分使用IFN-β治療的患者在治療中抱怨出現了新發頭痛或原有頭痛發作頻率增加及頭痛程度加重。同為東方人群，日本學者研究顯示，接受IFN-β治療的MS患者在MS發病后新出現頭痛明顯高于對照組（MS患者未接受IFN-β治療）[26]。即使同為IFN-β抑制劑，與IFNβ-1b（Betaferon）比較，IFNβ-1a（Avonex、Rebif）更容易加重原有頭痛。相關研究還顯示，接受IFN-β治療的MS患者頭痛變化與治療劑量、療程有關[27]。芬戈莫德同樣可引起頭痛不良反應，其上市前臨床試驗顯示，大約5.0%患者在試驗過程中出現偏頭痛，25.0%患者出現頭痛，使用安慰劑的對照組分別為1.0%、23.0%。醋酸格拉默及那他珠單抗均被證實很少引起新發頭痛或加重原有頭痛，盡管有報道在注射那他珠單抗后2 h內發生頭痛[28]，但接受這些藥物治療的患者似乎有更好的依從性。

5 小 結

雖然，頭痛并不作為MS患者的主要癥狀，但頭痛確實在MS患者中存在較高罹患率，病理生理方面也發現二者在發病機制上的一些聯系。因此，充分理解MS與MS患者頭痛的關系，將有助于MS與頭痛的診斷，減少MS的漏診，制訂個體化治療，提高患者用藥依從性，同時追問MS患者頭痛病史，給予相應處理可降低患者疾病負擔。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.019

A

1009-5519（2015）17-2620-04

2015-03-27）

楊雪冬（1990-），男，重慶開縣人，碩士研究生，主要從事神經內科臨床工作；E-mail：yxd0ng@sina.com。

秦新月（E-mail：qinxinyue@yahoo.com）。