疼痛的腦功能MRI研究進展

蔣誠誠，李勇剛

疼痛的腦功能MRI研究進展

蔣誠誠，李勇剛*

作者單位：
蘇州大學附屬第一醫院放射科，蘇州215000

投稿日期：2015-08-06

接受日期：2015-09-26

功能MRI (fMRI)是一種無創性的功能成像技術，近年來被廣泛應用于疼痛方面的研究，使得人們對疼痛的生理有了進一步的認識。作者通過對不同類型疼痛的分析，從痛覺中樞的定位、臨床疼痛的fMRI研究及疼痛治療等方面綜述了近年關于疼痛的腦fMRI研究進展。

磁共振成像；疼痛；腦

1　疼痛的簡述

國際疼痛研究室對疼痛的定義是：疼痛是伴隨著現有的或潛在的組織損傷的一種令人不愉快的感覺和情緒上的感受[1]。

一般認為，疼痛是一種多維度的復合感覺[2]，包括感覺辨別，認知和情感三種成分。根據疼痛的性質及持續時間一般可將疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛[3]，急性疼痛一般由急性損傷或實驗性疼痛引起；慢性疼痛是指持續1個月以上的疼痛，或反復發作超過3個月的疼痛[2-6]。

2　痛覺的中樞代表區

疼痛包括感覺辨別、情感和認知三種成分，之前的學者運用功能MRI (functional MRI，fMRI)技術研究得出不同成分由不同的腦區加工、經過不同傳導通路傳遞至痛覺中樞。痛覺的這三種成分相互交錯、平行傳遞，應綜合分析。

2.1S2（second somatic）和島葉皮層（insula cortex，IC）

許多腦功能成像研究顯示，IC和S2是痛覺刺激中興奮最一致的區域之一[7-8]。S2和IC[9]具有非特異性的感覺整合功能，對多種非傷害性刺激有反應。多項研究顯示IC及S2對刺激的強度及疼痛的感覺成分密切相關。Wey等[10]研究發現，疼痛性壓力刺激(刺激左腿腓腸肌)時可見對側IC 及S2 (BA13)均出現信號增強改變，表明機械性刺激時IC及S2皮層均被激活。Davis[4]和Micalos 等[11]研究證實，與健康對照組相比，對慢性疼痛患者實施刺激時均可見對側S2、IC區域的信號激活增強。Henderson等[12]在實驗中發現島葉可能與軀體感覺性刺激的定位相關。

2.2扣帶回皮層前部（anterior cingulated cortex，ACC）

ACC是目前痛覺研究中的一個重點觀察對象，有關刺激方式的實驗幾乎均能引起ACC的激活[13-14]。Davis[4]研究發現ACC也與疼痛刺激的運動反應、注意力、疼痛預期及情感處理有關。ACC與間腦、大腦皮層及皮層下端有廣泛聯系。丘腦向ACC的纖維投射可能是其接受傷害性刺激信息傳入的主要來源；ACC還接受來自軀體感覺中樞的信息。Chapin等[15]和Emmert等[16]研究發現，慢性疼痛患者ACC出現反常激活現象。Wey 等[10]的實驗發現，非疼痛性壓力刺激激活對側ACC(BA25)，而Pujol等[17]則得出主觀性疼痛與ACC的激活有關的結論，通過實驗也證明ACC、島葉及基底核參與疼痛反應的調節輸出方面。這些實驗證實ACC參與疼痛的多個方面的調節，如強度編碼、痛覺的主觀經歷、刺激的軀體感覺等。

2.3初級軀體感覺皮層（primary somatic，S1）

在所有的腦區中，痛覺首先激活S1。S1主要接受來自丘腦的痛覺和傷害性體感刺激，主要處理包括刺激強度在內的刺激中的一般成分。Wey 等[10]研究發現非疼痛性壓力刺激時，fMRI上表現為對側中央后回(S1：BA2、BA3、BA4)信號改變。刺激脊柱和大腦時也可見S1區的激活[4]。Moulton等[18]在實驗中發現S1的激活與疼痛強度有關。

2.4前額葉（prefrontal cortices，PFC）和頂葉后部

Bogdanov等[19]稱背外側的前額葉和部分頂葉后部的反應為“痛相關”的活動。PFC和頂葉后部主要與疼痛的認知相關，侯小燕等[20]等在針刺治療頸痛的實驗中發現單穴組治療后右側頂下小葉及額中回局部一致性降低；Micalos等[11]的實驗發現，接觸刺激該區皮膚，可見前額葉皮層激活增強。Chapin等[15]等應用rt-fMRI調控疼痛及催眠法治療疼痛的實驗中，均可見PFC及頂葉皮層等疼痛相關腦區激活的改變，說明PFC可能參與疼痛調節通路；Ma等[21]研究發現炎癥性腸病患者的痛覺與扣帶回和PFC有很高的相關性。這些部位的激活常常有雙側且不對稱性的特點，不論刺激哪側，以右半球優勢為主。

2.5丘腦、腦干及其他腦區

丘腦的激活常是雙側的，與感覺辨別、痛覺傳遞的調節有關，Bogdanov等[19]證實丘腦是慢性疼痛發展的關鍵結構，Wey等[10]也證實了丘腦的血流信號改變主要是由于疼痛引起的內源性類鴉片活性肽的神經遞質傳遞的結果，而其他的受體系統可能參與了紋狀體的血流信號改變。

給予痛刺激時，還有許多與運動相關的腦區[7]，包括小腦[10]、基底核、輔助運動區、初級運動區等都有不同程度的信號改變，其區域性腦血流在某些實驗中也有變化；主要的血流信息改變表現在包括S1、S2、ACC及島葉在內的“疼痛矩陣”和“默認模式網絡”，其中IC、S2主要與壓力性刺激、感覺性刺激相關，ACC則參與疼痛的主觀經歷、痛覺強度與調節輸出方面，PFC參與疼痛的認知成分，丘腦、腦干等則與感覺辨別及疼痛傳遞密切相關。可見參與疼痛處理的各個腦區與疼痛的不同成分相互重疊、密不可分，必須相互結合而不能單獨分析。

3　fMRI在臨床疼痛中的研究

血氧水平依賴性 (blood oxygenation level dependent，BOLD) fMRI是目前最流行的fMRI技術[22]。BOLD效應[8，23-24]是基于神經元活動對腦血流和局部氧耗量影響程度不同所導致的局部磁場性質的變化原理。腦組織興奮時，局部腦組織血流量、血容量顯著增加，使局部血液氧合血紅蛋白含量增加，脫氧血紅蛋白的含量減少，T2加權時間延長，在MR的T2WI表現為信號增加。

隨著fMRI技術的發展，fMRI被用于不同類型的疼痛研究，以下主要從壓力性刺激誘發急性疼痛及慢性疼痛介紹。

3.1急性疼痛的腦fMRI研究

3.1.1類鴉片活性肽受體在疼痛調節中的作用的研究

Wey等[10]通過刺激健康志愿者左腿腓腸肌建立壓力性疼痛模型，運用梯度回波序列(TR 3000 ms，TE 30 ms，矩陣72×72，視野21.6 cm×21.6 cm)進行BOLD成像，觀察各功能腦區的活動。實驗結果顯示，fMRI信號增強區有尾狀核、PAG、雙側丘腦及小腦。作為對比，在非疼痛性壓力刺激下fMRI信號改變區域主要有SMA、后扣帶回及楔狀核。在對這些腦區的研究中發現，丘腦的BOLD信號改變主要是由于疼痛引起的內源性類鴉片活性肽的神經遞質傳遞的結果，而其他的受體系統可能參與了紋狀體的BOLD信號改變，也得出內源性類鴉片活性肽受體的激活與持續性疼痛的感覺及情感反應的減輕有關，為以后的疼痛治療提供了一個可供參考的方向[10]。

3.1.2fMRI在疼痛刺激纖維肌痛患者研究中的應用

“疼痛矩陣”最持久的活化區域包括：感覺皮層，鄰近的頂葉皮層，IC和ACC。有學者采用對比手法分別研究壓力(大小為4 kg/cm2)刺激纖維肌痛患者及健康對照組大拇指指甲并運用獨立成分分析其腦fMRI (平面回波序列成像，TR 3000 ms，TE 50 ms)的結果，結果顯示，纖維肌痛患者的區域性腦血流增加區包括疼痛網絡所有相關區域：對側軀體及運動皮層、同側頂葉上部、島葉、基底核、輔助運動區、ACC和小腦。而健康對照組激活主要在頂葉上部皮層和島葉，感覺皮層也出現活化增強的現象，并推測ACC的激活與主觀性疼痛有關。其中對側感覺-運動皮層、輔助運動區、ACC、島葉前部及基底核參與疼痛反應的大腦網絡調節輸出方面。由此可見fMRI可以補充傳統疼痛反應的神經成像技術并用于評估疼痛處理的不同領域[9，17]。

3.1.3大腦疼痛反應的活化、鈍化及其相互關系的研究

實驗采用兩種不同水平的熱痛(高與低)刺激61名健康右利手志愿者右前臂建立模型來研究大腦的活化與鈍化程度，以及這兩個不同方向的fMRI(平面回波序列成像，TR 2000 ms，TE 40 ms)信號變化之間的關系。并對靜息狀態下疼痛活化區域與鈍化區域間的功能連通性進行了分析，以深入調查在實施熱痛刺激時出現fMRI信號改變的腦區的相關性。結果顯示，高強度刺激與低強度相比，fMRI信號增強區域主要是疼痛矩陣；活化降低的區域主要是默認模式網絡。結果也顯示疼痛的活化與鈍化沒有相應的線性關系存在，因此可以提示信號改變的不同腦區參與疼痛不同成分的處理[13]。

3.2慢性疼痛的腦fMRI研究

慢性疼痛患者大腦致敏的一個特征即軀體對機械性壓力刺激的敏感性增強。痛覺的敏感增加及抑制減低這些功能障礙與慢性疼痛有關。Micalos等[11]采用一定等級的軀體壓力(2 kg)分別刺激11位慢性疼痛患者及8名健康志愿者右側大腿前中側，并分別記錄刺激前后fMRI腦部的反應。研究證實慢性疼痛患者的軀體感覺增強及大腦敏感性增強。與對照組相比，慢性疼痛患者實施疼痛刺激時信號增強區域有對側S1、S2、頂葉下部、小腦和同側S2。fMRI結果顯示，慢性疼痛患者丘腦的神經元活化比對照組低，經鎮痛治療后降低的丘腦活化增強了，說明慢性疼痛患者丘腦的反應是抑制性的。同時也可見慢性疼痛患者尾狀核的rCBF降低、神經元活性降低，并由尾狀核活化增強時抑制疼痛推測尾狀核可能與疼痛的抑制有關[4，11]。

4　fMRI在疼痛治療中的發展

4.1神經阻滯和電刺激治療

Chapin等[15]和Gay等[7]研究證實，有效的神經阻滯可致慢性疼痛患者對側丘腦活性的降低。星狀神經節阻滯(stellate ganglion block，SGB)是目前臨床上常用的疼痛治療方法之一。對慢性疼痛患者實施SGB 5 min后再行fMRI檢查，可以發現全腦血流量增加，尤其是兩側丘腦和ACC。臨床治療發現行疼痛對側的SGB也有緩解疼痛的作用，可能與SGB后雙側腦血流增加有關。在疼痛的治療過程中出現很多不同的嘗試，深部腦區刺激[25]刺激中腦導水管周圍灰質和丘腦等感覺區對某些患者治療慢性疼痛有長遠療效，但其本身具有傷害性，限制了其使用范圍。

4.2實時fMRI （real-time fMRI，rt-fMR）I腦電生物反饋治療

rt-fMRI主要是通過控制患者提升其自我效率的感覺，加強其思想-身體的關系，從而使rt-fMRI腦電生物反饋產生長遠療效。

rt-fMRI可通過降低疼痛網絡靶區域的激活從而降低主觀的疼痛感知，其目標區域為ACC和AIC (島葉皮層前部，interior insula cortex)。ACC與疼痛處理的多種功能有關，如注意力及情感。研究表明，利用腦電生物反饋調節ACC的激活可降低疼痛強度等級。疼痛過程的ACC調節顯示：ACC的rt-fMRI腦電生物反饋引起大部分實驗對象ACC激活的下調，并引起尾狀核的重大改變，尾狀核在解剖結構上接近ACC，也有功能上的相關性，尾狀核經過ACC而受調節，在有意的疼痛控制中很重要。PIC(島葉皮層后部，posterior insulacortex)與基本的疼痛感覺和觸覺有關，直接接收脊髓丘腦的信號輸入。AIC與疼痛感知的情感-動機處理有關，在痛覺認知完好的情況下，AIC與PIC的連接斷開會導致疼痛的情緒反應降低；通過喚起個人的情感相關事件或集中注意力可提高機體的注意力；盡管研究證明調節AIC可以用來增加特定的情感狀態和控制力，下調AIC時對疼痛感知的影響尚無數據證明。疼痛過程中的AIC調節：rtfMRI腦電生物反饋可引起沮喪或滿足等情緒，從而增加島葉的激活，因而抵消了島葉的下調；rtfMRI研究強調了AIC的認知和情感過程可能的相互影響，與無痛情況相比，疼痛狀態下反應時間增加及要求認知能力的任務中犯錯率增加[15-16]。

rt-fMRI腦電生物反饋治療克服了許多傳統治療方法[26]中的局限，利用fMRI的功能性定位與神經生物反饋技術相結合，直接對疼痛處理相關的腦區進行實時調控，從“源頭”上控制疼痛的感知，可能為疼痛治療提供一項新技術。

4.3fMRI在針刺鎮痛中的研究

方繼良等[27]使用fMRI觀察到，針刺得氣時大腦邊緣葉-旁邊緣葉-新皮層系統產生了廣泛的負激活區，加強了這些區域的腦功能網絡聯系。這些區域參與了疼痛、鎮痛功能調制環路。以往研究表明，負激活與腦耗氧量及血流量下降有關。實驗結果支持針刺通過調制邊緣系統和疼痛中樞網絡的活動，產生鎮痛、抗焦慮和其他調節效應的假說。實驗證實，針刺得氣及伴隨疼痛產生了相對抗的腦功能網絡效應，針刺對邊緣系統及疼痛矩陣的負激活效應，可能與針刺鎮痛腦中樞機制有關。

5　討論與展望

隨著MRI優點的日益凸顯，其在臨床研究和科研中的應用領域不斷擴展。fMRI利用MRI的高空間分辨率、平面回波成像技術的高時間分辨率，結合結構、解剖與影像三方面的因素研究人腦的復雜功能活動，是目前惟一的無侵入、無創傷、可精確定位人腦高級功能的研究手段，為腦功能的研究開辟了一條新途徑。近些年來，國內外許多學者基于fMRI技術對疼痛相關腦功能區進行了定位，并使用fMRI與傳統針刺技術及其他生物反饋技術相結合以探索疼痛治療的新方向，做出了一系列卓有成效的研究工作，為探索大腦疼痛網絡的奧秘提供了依據。

未來的研究可以嘗試將fMRI與不同方法結合從而更好的探索疼痛的治療的新方法，可能涉及的方面如：fMRI用于評價疼痛強度、狀態；fMRI用于鎮痛藥物的評估；fMRI用于麻醉鎮痛的研究等。可以預見，隨著MRI設備和掃描技術的提高、成像軟件和數據處理、圖像后處理軟件的研發，今后基于fMRI技術在疼痛的腦功能方面的研究會取得更大的進展。

［

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Progress of brain functional magnetic resonance imaging in pain

JIANG Cheng-cheng, LI Yong-gang*
Department of Radiology，The First Affliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215000, China

*CorrespondenceTo: Li YG, E-mail: Liyonggang224@163.com

6 Aug 2015, Accepted 26 Sep 2015

Functional magnetic resonance imaging (fMRI) is a non-invasive functional imagingTechnique, and was more and more frequently applied inThe study of pain, which makes us know better aboutThe physiological reaction of ache. InThis articleThe research progress of fMRI inThe brain of pain in recent years will be summarized from several aspects: location, fMRI study andTreatment of pain based onThe analysis of differentTypes of pain.

Magnetic resonance imaging; Pain; Brain

李勇剛，E-mail: Liyonggang224@163. com

R445.2；R441.1

A

10.3969/j.issn.1674-8034.2015.11.015

蔣誠誠, 李勇剛. 疼痛的腦功能MRI研究進展. 磁共振成像, 2015, 6(11): 876-880.