子宮內膜息肉的發病機制及診治研究進展

牛婧雅，顧倪浩綜述，袁 瑞審校

（1.重慶醫科大學附屬第一醫院婦科，重慶400016；2.上海交通大學附屬國際和平婦幼保健院，上海200030）

子宮內膜息肉的發病機制及診治研究進展

牛婧雅1，顧倪浩2綜述，袁 瑞1審校

（1.重慶醫科大學附屬第一醫院婦科，重慶400016；2.上海交通大學附屬國際和平婦幼保健院，上海200030）

息肉； 增生； 子宮不規則出血； 子宮內膜； 子宮內膜腫瘤； 綜述

子宮內膜息肉（endometrial polyp，EP）是發生于子宮內膜的一組最常見的良性病變，是由一個或多個螺旋動脈為血管軸，腺體及間質包圍組成的突出于子宮內膜的贅生物。EP多與內分泌因素或炎癥因素相關，常見于多囊卵巢綜合征、無排卵性功血、黃體功能不足、服用他莫西芬、子宮內膜炎等。然而，EP常因臨床癥狀不典型、自身直徑較小等而被忽視，尤其在不孕癥患者中，EP通常是在常規子宮輸卵管造影或卵泡監測期行超聲檢查后才被發現。為加深對該病的了解，現將其發病機制及診治相關研究進展綜述如下。

1 EP的發病原因及機制

EP的發病原因有很多。Indraccolo等[1]研究發現，年齡、Bcl-2蛋白（與凋亡相關的蛋白）、超體質量及肥胖、他莫昔芬治療乳腺癌、長期運用或補充雌激素、雌激素受體（estrogen receptor，ER）與孕激素受體（progesterone receptor，PR）比例失衡、雌孕激素失衡均可能導致EP的發生。然而，圍絕經期、Ki-67蛋白（與增生相關的蛋白）、血管生成因子、激素替代療法（hormonereplacementtherapy，HRT）及炎癥是否為EP的高發因素尚需進一步論證。

目前，對EP的發病機制知之甚少。Maia等[2]對絕經前婦女EP和正常內膜中的Ki-67、Bcl-2和P53（與凋亡相關的蛋白）進行比較，結果發現3項指標在EP和正常內膜的表達無明顯差異。Liu等[3]通過對比絕經前婦女EP與自身正常內膜中類固醇激素受體的表達，如ER（α和β）、PR、G蛋白偶聯受體30（G protein-coupled receptor 30，GPR30），發現所有檢測的類固醇激素受體基因在EP和自身正常內膜之間的表達無明顯差異。同時發現，PR與GPR30的表達可能存在相關性，并由此推斷這種共表達機制可能是少數婦女發生EP的原因。

Peng等[4]發現，絕經前婦女子宮內膜無論處在增生期還是分泌期，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在EP腺細胞的表達都遠高于自體正常內膜（P=0.001、0.030），而在EP基質細胞中，VEGF的表達僅在增生期高于自體正常內膜（P=0.006）。與之相反，在內膜增生期間，轉化生長因子β1（transforming growth factor-beta1，TGF-β1）在EP腺細胞的表達顯著高于正常子宮內膜（P=0.020）；而EP基質細胞無論是在增殖期或分泌期，TGF-β1的表達都遠高于自體正常內膜（P=0.006、0.008）。同時，該研究證實，類固醇受體的表達與VEGF、TGF-β1存在明顯的相關性（P＜0.05和P＜0.01）。

因此，EP的病因及其機制與激素及細胞因子密不可分。類固醇受體與GPR30、VEGF、TGF-β1表達的相關性，可能是EP產生的機制。

2 臨床癥狀

Barati等[5]對124例不同位置EP患者及其癥狀進行了研究，結果發現，EP的臨床癥狀主要包括異常子宮出血（54.8%）、痛經（14.5%）、點滴樣出血（13.7%）、不孕癥（12.2%）、流液（4.8%）等。對出現異常子宮出血癥狀的患者進行進一步研究發現，發病率最高是宮腔息肉（39.7%），其次是宮頸內口處息肉（38.2%）。Hassa等[6]研究發現，多發性息肉和無癥狀息肉在臨床上最為常見，且EP的大小、數量、位置與其臨床癥狀無明顯關聯。

3 惡 變

據報道，EP患者中內膜癌的發病風險為 0.0%～4.8%[7-8]。絕經較晚、高血壓、肥胖、糖尿病、激素替代療法及服用他莫西芬治療乳腺癌均已被證實是EP惡變的危險因素[9]。EP臨床癥狀主要為異常子宮出血，因此，在婦產醫學領域，對異常子宮出血極為重視，尤其是對處于圍絕經期的異常子宮出血。目前常規診療手段包括診刮術、分段診刮及宮腔鏡檢查等。

Tang等[10]對2 965例EP患者進行了流行病學研究，并著重對EP中絕經前（A組=10例）和絕經后（B組=32例）癌前病變或內膜癌患者進行對比研究。術后病理提示，癌前病變或子宮內膜癌患者占全部EP患者的1.42%（42/2 965）；而子宮內膜癌在絕經前、絕經后患者中的發病率分別為0.48%（10/2 064）和3.55%（32/901）；癌前病變或子宮內膜癌患者中90.48%（38/42）均出現異常子宮出血癥狀。根據免疫組化，A組患者ER均陽性，B組患者中ER陽性占59.26%（16/27），兩組差異有統計學意義（P=0.039）；而PR陽性率分別為 88.89%（8/9）和55.56%（15/27），兩組差異無統計學意義（P=0.169）。Costa-Paiva等[11]研究結果顯示，癌前病變的息肉占總數的1.6%，息肉惡變占總樣本的2.5%。絕經后異常子宮出血、年齡大于60歲是發生內膜相關惡性腫瘤的高風險因素[OR=3.67（95%CI，1.69～7.97）和OR=1.50（95%CI，1.01～1.09）]。Wethington等[12]研究發現，EP患者子宮內膜癌的發病率占1.3%，而息肉惡變率為0.3%。

de Carvalho等[13]發現，絕經后婦女EP和正常內膜的腺細胞中ER和PR的表達明顯高于間質細胞（ER：P＜0.000和P＜0.000；PR：P＜0.002和P＜0.002）。而EP腺細胞和間質細胞中ER和PR的表達明顯高于正常內膜（ER：P＜0.000和P=0.001；PR：P=0.021和 P=0.008）。Antunes等[14]對絕經后婦女惡性和良性EP中Ki-67、Bcl-2和環氧化酶-2（cyclooxygenase，COX-2）的表達進行比較。結果提示，惡性息肉無論是在腺上皮中還是基質中COX-2表達水平都很高。Bcl-2在腺上皮中表達較高，而在良性息肉和癌前病變/惡性息肉之間的表達沒有差異。Ki-67在良性息肉及癌前病變/惡性息肉中的表達水平均較低。

目前，內分泌因素被認為可能是導致EP惡變的重要原因，但仍未得出確切的結論。有相關研究表明，絕經后異常子宮出血、常規婦科超聲提示EP均需引起高度警惕，盡早就診[9]。

4 EP的診斷

過去，由于經驗、技術所限，對EP進行及時診療很難實現。雖然子宮輸卵管造影對內膜病變的診斷靈敏度高達50%～98%[15]，近年來對于黏膜下肌瘤與內膜息肉的影像學表現仍很難區分。近年來由于經陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVS）、彩色多普勒超聲和3D技術的普及應用[16-18]，EP的診斷率已大大提升。目前超聲與宮腔鏡檢查的結合已成為診斷EP的金標準[4]。

Preuthippan等[15]對TVS和宮腔鏡用于內膜病變檢查的準確性進行了評估，結果顯示，若考慮到后期手術，宮腔鏡的應用更易發現內膜病變。Vitner等[17]研究發現，與TVS相比，宮腔鏡對EP診斷的敏感性和特異性并無明顯提高。然而，二者結合后結果仍然同前。Fang等[18]研究了3D彩色多普勒超聲和宮腔鏡對EP的診斷意義，結果發現宮腔鏡檢查對EP的診斷率較高。

5 EP影響胚胎植入的可能機制

有報道稱，不孕癥患者中有10%～32%合并有EP，目前尚無直接證據證明EP與不孕癥確切相關，但越來越多文獻報道EP持續存在，可能降低妊娠率，是導致女性不孕的盆腔因素之一[15]。

人體中同源框基因A10（homeobox A 10，HOX A10）和HOX A11可在增殖期子宮內膜腺體和間質中表達，而且在胚胎植入過程中發揮了重要作用。當分泌中期胚胎植入時，這些基因的表達會明顯上調。雌激素和孕激素協同作用也會上調HOX A10和HOX A11的表達[19]。此外，下游靶基因β3整合素、空通氣孔樣蛋白-2、胰島素樣生長因子結合蛋白-1、轉錄因子KLF9[20]等同樣也參與了胚胎植入的過程。子宮內膜異位癥、多囊卵巢綜合征、輸卵管積液及黏膜下肌瘤[21]等影響妊娠的原因都可能是由于HOX A10和HOX A11表達下調所造成的。Rackow等[22]研究發現，與對照組（無EP）相比，EP組的內膜上HOXA10 mRNA的表達明顯降低（P=0.16）。同樣，EP組的HOX A11 mRNA的表達也明顯降低（P=0.03）。不同大小EP（≤8 mm和＞8 mm）之間HOX A10和HOX A11 mRNA的表達差異無統計學意義（P=0.354、0.110）。因此，EP持續存在改變了子宮內膜HOX A10和HOX A11的表達，從而影響了內膜信號通路，導致子宮容受性下降。這不僅解釋了EP可能導致不孕，也為以宮腔鏡檢查為基礎的宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術（transcervical resection of endometrium polys，TCRP）對提高術后妊娠率獲益提供了分子理論基礎。

6 治 療

6.1 診斷性刮宮 診斷性刮宮是診斷、治療子宮內膜病變最普遍的方法。但是Lee等[23]研究發現，對于絕經后異常子宮出血患者，診斷性刮宮的結果往往并不可靠。與宮腔鏡檢查相比，診斷性刮宮組有2例內膜癌患者被漏診，只有7.7%（3/39）的EP得到確切診斷。Zlatkov等[24]研究發現，與診斷性刮宮相比，宮腔鏡的診療效果可能更佳，其敏感性為74.07%，特異性為90.61%。而且宮腔鏡簡單方便且安全性高，既可用于觀察宮腔內生理、病理變化，又可達到治療的目的。雖然診斷性刮宮對內膜癌的診斷比較準確[25]，但考慮其存在一定漏診率，且對操作者臨床經驗提出較高要求，目前認為將宮腔鏡檢查與診斷性刮宮相結合，可更好地提高內膜病變的診斷率。

6.2 TCRP TCRP是以宮腔鏡檢查為基礎，利用葡萄糖溶液或平衡液等介質膨宮，通過內窺鏡觀察子宮內膜的形態，針對病變部位直觀進行手術治療的新型診療手段。目前技術已相對成熟，為醫學領域廣泛認可并運用。Lieng等[26]對TCRP術后患者隨訪6個月，結果發現，TCRP對患者術后月經的影響較小，而且多數EP患者經治療后月經間期出血癥狀得到較大改善。Henriquez等[27]研究則提出約60%的患者在行TCRP術后4年仍存在持續性或復發性子宮異常出血，TCRP術中同時行內膜消融術、術后宮內安置具有緩釋藥物的節育器或可提高治療效果。由此可見TCRP術后如何減少EP的復發是亟須解決的問題。

6.3 不孕癥患者的EP治療 不孕癥合并EP的治療存在很大爭議，主要包括以下幾個方面。（1）TCRP后妊娠率是否能夠確切提高。Yanaihara等[28]發現，EP位于子宮輸卵管交界處占8.0%，后壁占32.0%，前壁占15.4%，側壁占9.2%，多發性占35.4%；與之相對應的TCRP術后妊娠率分別為57.4%、28.5%、14.8%、18.8%、40.3%。將子宮輸卵管交界處EP術后的妊娠率分別與后壁組、前壁組及側壁組進行兩兩比較，結果顯示，術后子宮輸卵管交界處的妊娠率較其他組有明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。（2）TCRP的手術指征與術后體外受精-胚胎移植時機的選擇。Perez-Medina等[29]和Shohayeb等[30]研究胚胎植入時機時均選擇在術后3個月，這主要是出于宮腔鏡手術對胚胎植入存在潛在影響的考慮，但是為何選擇宮腔鏡術后3個月后行胚胎移植目前并無具體數據支持。然而Batioglu等[31]和Madani等[32]的研究卻提出，在取卵前行TCRP是可行的，他們的試驗發現，在卵巢刺激過程中手術是相對安全的。但由于其研究病例數太小，得出結論的可靠性有待進一步論證。Tiras等[33]提出，在取卵前對小于1.5 cm的息肉行手術需謹慎，應充分考慮宮腔鏡手術對提高術后受孕概率與手術本身對內膜造成的損傷及其導致低妊娠率之間的利弊。

7 展 望

目前對EP的病因、機制及可能導致其惡變的原因仍不十分明確，內分泌因素、內分泌紊亂持續存在仍是公認的可能導致EP惡變的重要因素之一。由于EP臨床癥狀多表現為異常子宮出血，因此異常子宮出血，尤其是發生于絕經后婦女，需引起患者和臨床醫生高度警惕，早診斷、早治療。對于EP的治療，目前主要以基于宮腔鏡的TCRP為主，也有越來越多的同仁對育齡期婦女，尤其是不孕癥合并EP患者，較小的、特殊部位息肉是否需要手術介入提出疑問。而如何預防TCRP后EP復發，是否有必要術中安置帶有緩釋藥物的節育器，術后短期口服藥物抗炎、術后口服避孕藥以期減少EP復發率等都是有待解決的問題。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.013

A

1009-5519（2015）18-2761-04

2015-04-09）

國家自然科學基金資助項目（81471417）。

牛婧雅（1988-），女，甘肅蘭州人，碩士研究生，主要從事子宮內膜疾病研究；E-mail：871406251@qq.com。

袁瑞（E-mail：yrui96@126.com）。