小劑量甲氨蝶呤對肝功能影響的分析

魯 敏，麥 碧（廣東省婦幼保健院婦科，廣州510000）

異位妊娠是婦科常見急癥，其發生率呈逐年上升趨勢，但隨著血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）的放射免疫分析法的普及，超聲醫學尤其是陰道超聲檢查技術的推廣，80%的異位妊娠患者在妊娠包塊未破裂前得以診斷[1]。在此條件下，可供選擇的無創藥物保守治療成為越來越多患者的選擇。甲氨蝶呤（MTX）是國內外公認明確有效的異位妊娠治療藥物，治療成功率達90%左右[2-3]。但其屬于化療藥的一種，故極大可能導致相應不良反應的發生，若不及時發現、及早處理，必然影響治療的順利進行，從而延長住院時間及增加醫療費用。臨床關于大劑量MTX 化療的不良反應報道甚多，但婦科小劑量MTX 的使用并未引起關注。關于小劑量MTX 使用對肝功能影響的相關文獻較少。現將2014 年6 月至2015 年1 月本科小劑量使用甲氨蝶呤治療的肝功能影響相關資料，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本科2014 年6 月至2015 年1 月使用小劑量MTX 治療女性患者者50 例，平均28.5 歲，所有患者治療前檢查肝功能正常。包括異位妊娠47 例，胎盤殘留3 例，其中手術確診特殊部位妊娠如輸卵管妊娠33 例、子宮瘢痕妊娠10 例、宮頸妊娠2 例、宮角妊娠1 例、卵巢妊娠1 例。

1.2 入選標準 所有異位妊娠中懷疑輸卵管妊娠并要求使用小劑量MTX 保守治療患者符合以下標準：（1）無藥物治療的禁忌證；（2） 輸卵管妊娠未發生破裂；（3）妊娠囊直徑小于或等于4 cm；（4）血HCG<2 000 U/L；（5）無明顯內出血。MTX 治療后7 d 血HCG 下降小于15%，重復治療1 次。MTX 單次治療1 周為1 個療程，重復治療2 周為1 個療程。

1.3 統計學處理 應用SPSS19.0 統計學處理，計量資料以±s 表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

50 例患者MTX 治療療程結束后復查肝功能者31例，未復查者19 例，復查率62%復查率較低。復查肝功能31 例患者中，MTX 使用江蘇恒瑞公司生產13 例，療程結束復查肝功能轉氨酶正常11 例，轉氨酶升高2 例；MTX 使用悅康藥業公司生產18 例，療程結束復查肝功能轉氨酶正常13 例，轉氨酶升高5 例。復查肝功能31 例患者中，藥物單純使用MTX 21 例，療程結束復查肝功能轉氨酶正常19 例，轉氨酶升高2 例；藥物使用甲氨蝶呤+中藥殺胚10 例，療程結束復查肝功能轉氨酶正常8例，轉氨酶升高2 例。

復查肝功能31 例患者中，甲氨蝶呤使用50 mg 21 例，療程結束復查肝功能轉氨酶正常16 例，轉氨酶升高5 例；使用重復50 mg+50 mg 8 例，療程結束復查肝功能轉氨酶正常5 例，轉氨酶升高3 例；使用重復75 mg+50 mg 8例，療程結束復查肝功能轉氨酶正常5 例，轉氨酶升高3 例；使用重復80 mg+80 mg 1 例，療程結束復查肝功能轉氨酶正常。

3 討 論

有報道稱， 近30 年來異位妊娠的發病率增加約6倍，約占所有妊娠的2%[4]。Tanaka 等[5]1982 年首次報道采用MTX 治療輸卵管間質部妊娠成功后，MTX 逐漸被用于異位妊娠的保守治療。MTX 治療異位妊娠的機制是：該藥可以與細胞內二氫葉酸還原酶活性部分結合，使其失去活性，阻斷二氫葉酸還原為具有生物活性的四氫葉酸，抑制嘌呤和嘧啶的合成，從而干擾DNA、RNA及蛋白質合成，抑制胚胎滋養細胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落、吸收[6]。研究表明，滋養細胞對MTX 高度敏感，妊娠時滋養細胞處于增殖活躍狀態，對MTX 的抑制作用更敏感[7]。然而MTX 及其代謝過程中不可避免地造成對正常細胞的損害。肝臟是執行藥物代謝的主要器官，在代謝過程中，藥物本身及其代謝產物可通過直接作用或免疫機制造成肝臟的損傷和病變[8]。藥物性肝功能損傷在臨床上常表現為轉氨酶水平和血清膽紅素水平升高，多數為一過性損傷，主要機制為肝細胞的損傷和壞死，表現為中毒性肝炎，其發生速度較快，一般可在短期內恢復。鄧艷輝等[9]使用MTX 50 mg肌內注射聯合米非司酮口服保守治療異位妊娠患者1例，觀察過程中患者肝功能異常，停用米非司酮后好轉，推測患者用藥后肝功能異常可能由米非司酮引起。然而馮強[10]將米非司酮口服和MTX 肌內注射聯合用藥與單次MTX 用藥患者發生肝功能異常比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。排除了因米非司酮給藥引起不良反應的可能性。徐濤等[11]分析MTX 保守治療的150 例輸卵管妊娠患者，指出肝功能損害發生率為1.3%。然而江慧星等[12]對診斷為重度子癇前期，孕3 產0 宮內妊娠32+6周死胎患者行利凡諾羊膜腔內引產術，排胎過程中胎盤未娩出，經人工剝離胎盤未成，疑似胎盤植入，予以MTX 20 mg 肌內注射每天1 次，5 d 保守治療后發生急性肝功能衰竭、骨髓抑制。可見小劑量MTX 肝功能損害是嚴重且致命的。本資料中2 例患者療程結束2 周后復查肝功能轉氨酶仍升高大于5 倍正常值后轉入內科治療。這不得不引起臨床研究者對小劑量MTX 肝功能影響的思考。

研究發現，青霉素類、四環素、氯霉素、磺胺類，蘭索拉唑、泮托拉唑等質子泵抑制劑藥物，NSAIDS 等可從不同機制影響MTX 代謝，導致MTX 排泄延遲，加重不良反應的發生[13]。資料顯示，尿液pH 值為7.5 時MTX尿中溶解度是pH 值為5.5 時的10 倍[14]。臨床中為減輕MTX 不良反應可盡量避免選擇與MTX 相互作用影響排泄的藥物，建議大量的水化、利尿、堿化尿液；還建議在接受HD-MTX 治療前及治療期間，避免飲用可樂，包括無糖或無咖啡因可樂，避免進食可導致尿pH 值明顯下降的食物及飲料。

李秀賀等[15]發現大劑量MTX 對肝功能損害程度與劑量相關，小劑量MTX 對肝功能損害是否同樣與劑量相關，本資料中MTX 不同劑量、不同次數使用，患者肝功能比較未見明顯差別。

本資料中樣本數量有限，經統計學分析，使用不同廠商生產的MTX 對肝功能影響無明顯差別，MTX 聯合中藥較單純MTX 使用對肝功能影響同樣無明顯差別。

孟桂平等[16]報道大劑量MTX 導致丙氨酸氨基轉移酶大于80 U 的發生時間為用藥后1～2 周，持續時間1～3 周，但關于小劑量MTX 導致肝功能轉氨酶升高的發生時間及持續時間未見相關報道。

綜上所述，在今后的臨床工作中，關于小劑量MTX對肝功能轉氨酶的影響需進行大樣本分析，進一步總結MTX 不同劑量、不同次數、聯合用藥對肝功能的影響，以及對肝功能影響的高峰時間和持續時間，為臨床運用小劑量MTX 對肝功能的保護提供臨床指導和支持。

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