貝伐單抗在婦科腫瘤中的應用及療效預測因子研究進展

蔣余霞綜述，令狐華審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院婦產科，重慶400016）

貝伐單抗在婦科腫瘤中的應用及療效預測因子研究進展

蔣余霞綜述，令狐華審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院婦產科，重慶400016）

抗體，單克??； 抗腫瘤藥； 生殖器腫瘤，女（雌）性； 預測； 綜述； 貝伐單抗

自1971年Folkman[1]首次提出血管生成可能成為腫瘤治療的潛在靶點以來，抗血管生成治療得到了廣泛研究，并應用于多種實體腫瘤的臨床治療。貝伐單抗（avastin?，genentech）是由美國羅氏公司研發的一種重組人抗血管內皮生長因子的單克隆抗體，是目前研究最多的抗血管生成藥物之一。

貝伐單抗是第一個被證實能延緩腫瘤患者轉移和疾病演進的抗血管生成治療藥物。本文通過對國外大型臨床試驗結果的分析，綜述了目前貝伐單抗在婦科惡性腫瘤中的應用情況。此外，考慮到一部分患者對貝伐單抗治療無反應或在治療過程中逐漸產生耐藥，本文討論了關于貝伐單抗療效預測因子的研究進展，以期篩選出能從貝伐單抗治療中最大受益的患者。

1 貝伐單抗治療腫瘤的機制

血管生成是多種內源性促血管形成因子與抑制因子相互協調作用的復雜過程。正常情況下二者處于平衡狀態，被稱為“血管生成開關”。在正常組織中“開關”是關閉的，而在腫瘤組織中這種“開關”打開，導致促血管生成因子的作用增強[2]。與正常組織不同，腫瘤組織的脈管系統具有結構紊亂、血供差、血管通透性高等特點，不僅降低了惡性腫瘤對細胞毒性化療藥物的反應性，還增加了腫瘤潛在的轉移風險。因此，血管生成在腫瘤的形成、生長、播散、轉移過程中具有重要作用。有研究表明，如果缺乏新生血管的形成，大多數實體腫瘤直徑達

2 貝伐單抗在婦科腫瘤中的應用

2005年Mork等[6]首次報道了貝伐單抗對1例復發性、耐藥性卵巢癌患者的治療有效。此后，關于貝伐單抗單藥或聯合化療治療卵巢癌的研究相繼出現。目前，貝伐單抗針對卵巢癌治療主要有4個Ⅲ期前瞻性隨機臨床試驗[7-10]。

婦科腫瘤組0218（thegynecologiconcologygroup-0218，GOG-0218）和國際卵巢腫瘤協作組7（the international collaboration on ovarian neoplasms 7，ICON7）研究了針對貝伐單抗在卵巢癌初始治療中的應用。GOG-0218共納入1 873例接受腫瘤細胞減滅術后的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，隨機、雙盲分為三組，每組均接受卡鉑、紫杉醇（CP）方案靜脈化療6個療程。對照組化療同時給予安慰劑，并用安慰劑維持；貝伐單抗初期治療組化療同時使用貝伐單抗（15.0 mg/kg，3周），然后以安慰劑維持；貝伐單抗全程治療組給予同期化療與貝伐單抗治療，并繼續用貝伐單抗維持，總共22個周期。結果顯示，對于晚期卵巢癌患者，在CP基礎上使用10個療程以上的貝伐單抗治療可使中位無疾病進展生存期（median progressionfree survival，mPFS）延長約 4個月（對照組、貝伐單抗初期治療組和甲伐單抗全程治療組分別為10.3、11.2、14.1個月），但三組患者總體生存時間（overall survival，OS）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。貝伐單抗治療后高血壓發生率明顯增加（對照組、貝伐單抗初期治療組和貝伐單抗全程治療組分別為7.2%、16.5%、22.9%），胃腸道穿孔發生率也有所升高。

ICON7是多中心、開放性隨機對照試驗。將納入的1 528例高危早期或晚期上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌、輸卵管癌術后患者分為兩組，均給予6個療程CP化療，試驗組化療同時給予貝伐單抗（7.5 mg/kg，3周），并維持12個療程或至疾病進展。在42個月的隨訪期內，對照組和試驗組患者無疾病進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為22.4、24.1個月。2013年研究結果顯示，對照組和試驗組中疾病進展高風險患者mPFS分別為10.5、15.9個月，中位總體生存時間（medianoverall survival，mOS）分別為30.3、39.7個月。表明貝伐單抗能延長卵巢癌患者PFS，而高危患者PFS和OS改善更加明顯。

OCEANS和AURELIA研究針對的是復發性卵巢癌。OCEANS研究納入了484例對鉑類敏感的復發性上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者，隨機分為兩組，均給予吉西他濱、卡鉑方案化療6～10個周期，分別同期并維持使用貝伐單抗[15.0 mg/（kg·m2）]或安慰劑，直至疾病進展。結果顯示，貝伐單抗組和安慰劑組患者mPFS分別為12.4、8.4個月，貝伐單抗明顯提高了客觀反應率（objective response rate，ORR），貝伐單抗組和安慰劑組分別為78.5%、57.4%；以及反應周期，貝伐單抗組和安慰劑組分別為10.4、7.4個月。但貝伐單抗組患者中3級及以上高血壓（貝伐單抗組和安慰劑組分別為17.4%、＜1.0%）和蛋白尿（貝伐單抗組和安慰劑組分別為8.5%、＜1.0%）發生率更高。

AURELIA研究將納入的361例鉑類耐藥的復發性上皮性卵巢癌患者分為兩組，對照組僅給予化療，試驗組給予化療聯合貝伐單抗（15.0 mg/kg，3周）治療，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。化療方案由研究者根據患者之前使用的化療藥物選擇，包括紫杉醇、拓撲替康或脂質體阿霉素。結果顯示，對照組和試驗組患者mPFS分別為3.4、6.7個月，ORR分別為12.6%、30.9%。對合并腹水亞組進行分析結果顯示，對照組和試驗組患者mPFS分別為2.5、5.6個月。應用貝伐單抗后高血壓、蛋白尿及周圍神經病變發生率增加。

基于GOG-0218和OCEANS研究結果，歐洲藥品管理局批準貝伐單抗用于晚期卵巢癌的一線治療及對鉑類敏感復發性卵巢癌的治療。美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer metwork，NCCN）和歐洲腫瘤內科學會指南均推薦化療聯合貝伐單抗作為卵巢癌的初始治療方案。

貝伐單抗在宮頸癌治療中的應用更成為其新的里程碑。GOG-227CⅡ期臨床試驗在順鉑、拓撲替康化療基礎上加用貝伐單抗，患者6個月內無疾病進展生存率為59.0%，ORR為35.0%，mPFS和mOS分別為7.1、13.2個月[11]。GOG-240將納入的原發ⅣB期或復發性、持續性宮頸癌患者分為四組：A組給予紫杉醇、順鉑，B組給予紫杉醇、順鉑、貝伐單抗（15.0 mg/kg），C組給予紫杉醇、拓撲替康，D組給予紫杉醇、拓撲替康、貝伐單抗（15.0 mg/kg）靜脈治療，每3周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。結果顯示，與單純化療組（A、C組）比較，加用貝伐單抗組（B、D組）患者mOS延長近4個月（分別為13.3、17.0個月），mPFS分別為5.9、8.2個月，ORR分別為36.0%、48.0%。以紫杉醇、順鉑為基礎化療的A、B組，mOS分別為14.3、17.5個月；而以紫杉醇、拓撲替康為基礎化療的C、D組，mOS分別為12.7、16.2個月[12]。提示貝伐單抗聯合化療可有效改善晚期、復發或持續性宮頸癌患者OS、PFS及ORR。但聯合貝伐單抗治療后胃腸道瘺、泌尿道穿孔、2級以上高血壓、中性粒細胞減少及血栓栓塞事件發生率明顯增加，差異均有統計學意義（P＜0.05）。順鉑聯合紫杉醇是目前的標準治療方案，加用貝伐單抗后療效更加明顯。最新的NCCN指南推薦順鉑、紫杉醇、貝伐單抗作為復發或轉移性宮頸癌患者的一線治療方案。

3 貝伐單抗療效預測因子的探索

雖然，貝伐單抗給腫瘤的臨床治療帶來了新的希望，但仍有部分患者對貝伐單抗治療無反應或在治療過程中逐漸產生耐藥性，使其總的臨床獲益大打折扣[13]；且這種靶向治療價格昂貴，因此，找到有效的、能應用于臨床的生物學標志物來篩選能從貝伐單抗治療中最大獲益患者具有重大意義。目前，針對貝伐單抗療效預測的因子主要包括以下幾種。

3.1 血漿標志物 Ⅲ期隨機臨床試驗結果表明，在轉移性乳腺癌和胃癌患者中采用酶聯免疫吸附測定（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）VEGF-A基礎水平高者接受貝伐單抗治療后獲得PFS或 OS的改善[14-15]。提示ELISA法測定VEGF-A短小異構體水平可能是一個有價值的預測因子。有學者提出，將VEGF-A的改變作為預測標志物，但目前的研究結果并不一致。一些研究發現，貝伐單抗治療后當疾病進展時循環中堿性成纖維細胞生長因子、血小板源性生長因子-BB、VEGF-C及VEGF-D等VEGF配體[16-17]水平升高，提示促血管形成信號通路的選擇性上調可能是貝伐單抗產生逃逸性耐藥機制之一，測定循環中這些VEGF配體水平可能有助于識別產生耐藥性的患者，但其有效性和經濟適用性尚有待于進一步研究。

3.2 循環內皮細胞（circulating endothelial cells，CEC）

CEC是起源于骨髓循環內皮祖細胞（circulating endothelial progenitors，CEPs）的亞群，具有增殖潛能。VEGF-A介導的腫瘤血管形成在一定程度上與CEPs的動員有關。CEPs增加可反映腫瘤血管形成活躍，因此，其可能作為抗血管生成治療的療效預測因子[18]。但目前研究提示，CEC水平變化與貝伐單抗療效似乎并不一致，可能與研究的腫瘤類型及選擇的測定方法不同有關，此外，不同化療方案可能對腫瘤脈管系統產生不同影響，并影響CEC和CEPs的變化，因此，尚需進行更多的大型研究證實。

3.3 腫瘤及其環境中的標志物 血管內皮細胞生長因子受體 1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）基礎水平低的轉移性胰腺癌和腎癌患者在貝伐單抗治療后OS得到改善[19]，Van Cutsem等[15]觀察到，在共受體神經纖毛蛋白-1（neuronal cilia protein-1，NRP1）基礎水平較低的胃癌患者中接受貝伐單抗治療者獲得OS越長；而且對轉移性乳腺癌[18]和結直腸癌的研究也得到類似的結果。提示目前為止，NRP1低表達是最有希望的生物標志物之一。另外，最新證據顯示，基質細胞在介導抗血管生成治療反應的過程中具有重要作用，可能與貝伐單抗耐藥調節有關。

3.4 影像學表現 動態增強磁共振成像（dynamic enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）能監測血管結構和功能改變，可能成為潛在的療效預測因子。但DCE-MRI所測定的腫瘤血流改變是否能預測貝伐單抗聯合化療的療效尚有待于進一步研究，且需要更多的多中心臨床研究將DCE-MRI標準化，使其在更廣范圍內得到應用。

3.5 腫瘤基因突變及遺傳易感性 腫瘤脈管系統對貝伐單抗治療的反應可被視為受宿主DNA遺傳變異性影響的宿主介導過程。Lambrechts等[20]評估了一些基因的單核苷酸多態性（single-nucleotide polymorphism，SNPs）是否能預測貝伐單抗療效發現，rs699947與rs1570360 SNPs的突變與VEGF-A的降表達相關。在轉移性乳腺癌和結直腸癌[21]的臨床試驗中，上述 SNPs突變與貝伐單抗組患者OS的延長相關。rs499946是與 rs699947鄰近的VEGF-A相關SNPs，一項meta分析納入了5項關于rs499946的研究，結果顯示了其潛在的有效性，而其他大多數基因的 SNPs的作用尚未被證實[22]。Lambrechts等[19]首次全面研究了VEGF通路中基因的SNPs發現，VEGFR1中4個基因的SNPs與貝伐單抗組患者PFS和OS的延長有關。此外，rs7993418等位基因突變載體可使VEGFR1的表達增加20.0%，并顯示貝伐單抗治療后較差的結局。這種聯系在腎細胞癌、非小細胞肺癌及結直腸癌患者中得到驗證。但除定位于VEGFR1的SNPs外，大多數個體SNPs的預測價值并不高，因此，SNPs是否能提供足夠的信息協助篩選適用于貝伐單抗治療的患者尚有待于進一步研究。

4 小 結

貝伐單抗對于卵巢癌，無論是作為一線治療還是在復發時使用均表現出有效性，在化療基礎上加用貝伐單抗可明顯改善患者預后。而對晚期和復發性宮頸癌，貝伐單抗療效也值得肯定，但仍需更多的臨床試驗驗證。與此同時，貝伐單抗帶來的不良反應（如高血壓、胃腸道穿孔、蛋白尿、動脈血栓形成等）需要引起足夠的重視。由于應用貝伐單抗的醫療成本昂貴，找到能預測這種腫瘤靶向治療效果的生物學標志物很有必要。循環中VEGF-A的短小異構體水平、腫瘤或血漿NRP1和VEGFR1的表達及VEGF-A或其受體的遺傳變異體表現出一定的潛在有效性，但仍需更多的臨床研究進一步證實，并需尋找不同類型（如血漿、DNA、腫瘤組織內等）更廣泛的生物學標志物。單一的生物學標志物也許不足以可靠地預測貝伐單抗治療腫瘤的療效，應用先進的統計分析方法將多種標志物各自的效應整合到一起得到總體預測分數來分析可能具有更好的預測價值。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.020

：A

：1009-5519（2015）11-1655-04

蔣余霞（1989-），女，重慶墊江人，主要從事婦產科臨床工作；E-mail：1721374181@qq.com。通訊作者：令狐華（Email：linghu_hua@126.com）。2～3 mm后會停止生長而進入休眠狀態[3]。抗血管生成治療旨在關閉“血管生成開關”，使促血管形成因子和抑制因子作用重新回到平衡狀態[4-5]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種重要的血管形成因子，貝伐單抗通過與VEGF結合，阻止VEGF與其受體結合，抑制腫瘤血管內皮細胞的活化與增殖，使腫瘤細胞因缺血而停止生長，發揮抗腫瘤作用。

2015-01-21）