托伐普坦治療慢性重度心衰的療效研究

段班燕，黨書毅，蔣學(xué)俊*

托伐普坦治療慢性重度心衰的療效研究

段班燕1，黨書毅2，蔣學(xué)俊1*

目的 探討托伐普坦對(duì)慢性重度心衰患者的治療效果，并隨訪其半年內(nèi)的死亡率。方法 49例慢性重度心衰患者根據(jù)是否使用托伐普坦分為托伐普坦組(觀察組，31例)與常規(guī)治療組(對(duì)照組，18例)。記錄兩組患者的生命體征、電解質(zhì)、每日清晨體重及液體出入量，觀察心功能的改善情況。心臟彩色多普勒測(cè)定左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。測(cè)定血清腎素(PRA)、血管緊張素Ⅱ(PRA)、醛固酮(ALD)、去甲腎上腺素(NE)、血清氮末端腦鈉素原(NT-proBNP)水平及抗利尿激素(ADH)水平。隨訪患者半年內(nèi)的死亡相關(guān)終點(diǎn)事件。結(jié)果 治療后，托伐普坦組患者心功能明顯改善(P<0.05)。用藥24 h內(nèi)，托伐普坦組患者尿量明顯增加，體重迅速降低(P<0.01)，血清鈉、氯濃度提高(P<0.05)。治療后，兩組LVEDD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但托伐普坦組的LVEF值高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。托伐普坦組血清神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平降低(P<0.05)。隨訪6個(gè)月，兩組死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 托伐普坦可迅速改善心功能，糾正低鈉低氯血癥，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子，且不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

托伐普坦；慢性心衰；神經(jīng)內(nèi)分泌因子

0 引言

慢性心衰是目前心血管疾病的主要死因[1]。對(duì)于慢性重度心衰患者，常規(guī)利尿劑治療效果往往欠佳，鈉水潴留嚴(yán)重[2]。而鈉水潴留進(jìn)一步加重心衰，形成惡性循環(huán)。托伐普坦是一種新型的利尿劑，是V2受體拮抗劑，能夠選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血管加壓素與V2受體結(jié)合[3-4]，抑制腎臟重吸收。而慢性重度心衰患者往往合并稀釋性低鈉血癥，托伐普坦可通過(guò)選擇性抑制水的重吸收而不增加電解質(zhì)排出，起到排出自由水抗心衰同時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂的雙重作用[5-6]。目前，關(guān)于托伐普坦的基礎(chǔ)及臨床研究較多，但有關(guān)托伐普坦對(duì)慢性重度心衰的研究不足，且尚無(wú)有關(guān)中國(guó)患者的研究數(shù)據(jù)。基于上述研究結(jié)果，我們開展了托伐普坦在中國(guó)慢性重度心衰患者中的研究，旨在探討托伐普坦對(duì)慢性重度心衰的治療效果及其對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌因子的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例來(lái)源 選擇2013年6-12月于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院心內(nèi)科住院的患者49例。所有納入研究的患者均簽署知情同意書，并通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核。根據(jù)患者家屬是否愿意使用托伐普坦(全自費(fèi))，分為常規(guī)治療組(對(duì)照組，31例)及托伐普坦組(觀察組，18例)。兩組性別、年齡、病因等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。要求觀察組家屬不得向患者告知藥名及暗示。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)病包括：冠心病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓心臟病、肺源性心臟病等。均為既往經(jīng)病因處理及規(guī)范化抗心衰治療后，癥狀及體征變化不明顯或加重者，同時(shí)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①心功能為NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；②左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；安裝輔助循環(huán)裝置；急性心肌梗死，肥厚型心肌病，甲亢性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變性，重度主動(dòng)脈瓣狹窄，重度肺動(dòng)脈高壓；1個(gè)月內(nèi)有血栓事件；高死亡風(fēng)險(xiǎn)因素：如惡性心律失常、心源性休克等；嚴(yán)重肝腎功能不全者；明顯感染；惡性腫瘤者。

1.2.3 終止標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)、嚴(yán)重并發(fā)癥需特殊處理、特殊生理反應(yīng)等。

1.3 治療藥物 托伐普坦(商品名：蘇麥卡，分子式：C26H25C1N2O3，生產(chǎn)單位：浙江大冢制藥有限公司，規(guī)格：15 mg×5粒，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110115。用法：口服，15 mg/次，1次/d。其余抗心衰治療藥物遵循2009ACC/AHA成人慢性心力衰竭診斷治療指南，包括休息，限鹽，利尿劑、洋地黃類制劑、擴(kuò)血管藥、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等。根據(jù)基礎(chǔ)病因的不同酌情調(diào)整治療方案。

1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法

1.4.1 采用隨機(jī)單盲對(duì)照法 所有患者均接受心衰藥物的規(guī)范化治療。觀察組在此基礎(chǔ)上加用托伐普坦口服(15 mg，1次/d)，5 d為1個(gè)療程。

1.4.2 觀察方法 ①設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)觀察表，由專人記錄患者病情變化及各指標(biāo)的變化；②觀察并記錄藥物不良反應(yīng)。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 常規(guī)指標(biāo)檢測(cè) 包括三大常規(guī)(血、尿、便)，肝腎功能、電解質(zhì)、胸片等。

1.5.2 藥物療效觀察 按NYHA分級(jí)方法，根據(jù)患者臨床癥狀變化情況評(píng)定心功能療效。顯效：心衰基本控制或心功能提高Ⅱ級(jí)以上；有效：心功能提高Ⅰ級(jí)尚不足Ⅱ級(jí)；無(wú)效：心功能提高不足Ⅰ級(jí)；惡化：心功能惡化Ⅰ級(jí)或Ⅰ級(jí)以上。

1.5.3 心臟彩超及神經(jīng)內(nèi)分泌因子的檢測(cè) 治療前后所有患者均接受心臟彩色多普勒及神經(jīng)內(nèi)分泌因子測(cè)定。心臟彩色多普勒為Philip公司生產(chǎn)的LOGIQ E9，均由我院心臟彩超室專人測(cè)量，采用改良Simpson法測(cè)定左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，并經(jīng)體表面積校正后，計(jì)算相應(yīng)的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；放免法測(cè)定腎素(PRA)、血管緊張素Ⅱ(PRA)、醛固酮(ALD)、去甲腎上腺素(NE)，ELISA法檢測(cè)血清氮末端腦鈉素原(NT-proBNP)水平及抗利尿激素(ADH)，試劑由羅氏公司提供。

1.5.4 隨訪 所有患者在出院后半年內(nèi)均接受隨訪，主要隨訪終點(diǎn)事件(死亡/存活)，判斷隨訪終點(diǎn)事件是否與心血管疾病相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心功能改善情況比較 治療1個(gè)療程后，對(duì)照組的總有效率低于觀察組(54.8% vs.83.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.08，P<0.05)；兩組顯效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.7% vs.33.3%，χ2=4.25，P<0.05)；兩組惡化率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.7% vs.5.6%，χ2=0.26，P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療后心功能改善情況比較(例，%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2 兩組患者治療前后尿量及體重改變比較 治療后1 d，觀察組患者尿量明顯增加，尿量增加的同時(shí)伴隨體重的明顯下降。治療后1～5 d，兩組尿量增加值及體重下降值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療后尿量改變及體重改變的比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05,**P<0.01。所有數(shù)據(jù)均為與治療前基線數(shù)據(jù)的差值

2.3 兩組患者治療前后血清鈉、氯濃度比較 慢性重度心衰患者在長(zhǎng)期使用大劑量利尿劑后，往往出現(xiàn)低鈉低氯性堿中毒。托伐普坦能夠在快速利尿的同時(shí)提高血鈉、血氯濃度(P<0.05)，在1個(gè)療程后基本達(dá)到正常范圍，避免了一般利尿劑在利尿的同時(shí)引起的電解質(zhì)紊亂，見表3。

表3 兩組治療前后血清鈉、氯濃度比較(mmol/L)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與治療前比較，△P<0.01

2.4 兩組患者治療前后LVEF、LVEDD比較 見表4。由表4可見，治療后，觀察組患者的LVEF值升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組治療前后的LVEF、LVEDD差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.05)。

表4 兩組患者LVEF、LVEDD比較(mm)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與治療前比較，△P<0.01

2.5 托伐普坦對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌因子的影響 本研究觀察了兩組患者治療前后血清神經(jīng)內(nèi)分泌因子(包括：PRA、AngⅡ、ADH、NE、NT-proBNP等)的變化。見表5。由表5可見，治療后，兩組患者血清ADH、ALD均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組PRA、ADH、ALD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療前后的PRA、ADH、ALD差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；治療后，觀察組血清AngⅡ、NE及NT-proBNP等均降低(P<0.05)，且兩組治療前后差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組治療前后血清神經(jīng)內(nèi)分泌因子比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與治療前比較，△P<0.01

2.6 兩組患者半年內(nèi)終點(diǎn)事件的隨訪 于患者出院后6個(gè)月進(jìn)行隨訪，對(duì)照組、觀察組分別有3例(9.68%)、1例(5.56%)死亡，兩組死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

目前心衰的治療包括利尿、擴(kuò)管、強(qiáng)心及改善心室重構(gòu)等，利尿是心衰治療的基石[7]。但在慢性重度心衰患者中，往往存在利尿劑抵抗現(xiàn)象，治療效果不佳[8]。托伐普坦是V2受體拮抗劑，能夠選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血管加壓素與V2受體結(jié)合，有排水抗心衰且糾正電解質(zhì)紊亂的雙重效應(yīng)[5-6]，因此，可能具有更強(qiáng)的利尿效果，尤其適用于慢性重度心衰合并稀釋性低鈉血癥的患者[4]。

本研究結(jié)果顯示，托伐普坦可在短期內(nèi)顯著改善臨床癥狀，提高心功能，患者每日尿量較常規(guī)治療前明顯增加，體重下降明顯，表明托伐普坦作為一種新型利尿劑，對(duì)慢性重度心衰有快速減輕鈉水潴留的作用。同時(shí)，超聲指標(biāo)顯示，托伐普坦可提高射血分?jǐn)?shù)，但不減少左室舒張末期內(nèi)徑，說(shuō)明其短期使用對(duì)心臟結(jié)構(gòu)形態(tài)的影響不大，與Udelson等[9]研究一致。慢性重度心衰患者往往伴發(fā)低鈉低氯血癥，這是心衰死亡率增加的危險(xiǎn)因素。托伐普坦可解決這一問(wèn)題，可能與其競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血管加壓素與V2受體結(jié)合，抑制水的重吸收，排除自由水而不增加電解質(zhì)排除相關(guān)。有報(bào)道，托伐普坦可使80%的低鈉血癥患者恢復(fù)正常，而安慰組僅為40%[10]。托伐普坦的作用時(shí)間可持續(xù)24 h，呈劑量依賴性。24 h內(nèi)血清氯、鈉濃度即有升高，48 h逐漸恢復(fù)至正常水平，氯濃度升高超過(guò)正常高限[11]。表明托伐普坦對(duì)合并低鈉血癥的慢性重度心衰患者是十分適宜的。

心衰的發(fā)生發(fā)展伴有神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活，抑制其激活有助于心衰的長(zhǎng)期防治。本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組比較，托伐普坦組AngⅡ、NE水平顯著降低(P<0.05)，PRA、ADH、ALD亦略低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。既往一項(xiàng)小型、開放、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的交叉研究表明，在中度心衰患者中，托伐普坦不改變神經(jīng)內(nèi)激素ADH、PRA、ALD、BNP及NE的血清濃度水平[12]。本研究與其結(jié)論不一致，分析其原因：①本研究納入例數(shù)較多(而文獻(xiàn)[12]僅納入14例)；②本研究納入的患者為重度心衰患者，心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)，而文獻(xiàn)[12]納入患者為中度心衰，心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)，在疾病嚴(yán)重程度及治療方案上存在差異性。重度心衰患者在接受治療后神經(jīng)內(nèi)分泌變化可能更加明顯。本研究結(jié)果表明，托伐普坦除了有更強(qiáng)的利尿效果，還具有拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌激活的作用，后者可能為繼發(fā)于心衰改善的變化。

綜上所述，托伐普坦能夠快速排出自由水，減輕鈉水潴留，改善心衰癥狀，還能糾正心衰患者常合并的低鈉血癥，使神經(jīng)體液因子失活，有助于慢性重度心衰的臨床治療。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，托伐普坦安全性高，不增加死亡率，值得臨床研究推廣。

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·藥學(xué)研究·

Effect of tolvaptan on severe chronic heart failure

DUAN Ban-yan1,DANG Shu-yi2,JIANG Xue-jun1*

(1.Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China；2.Department of Cardiology,Taihe Hospital of Hubei Medical University,Shiyan 442000,China)

Objective To explore the effect of tolvaptan on severe chronic heart failure(SCHF),and follow up the mortality during six months.Methods Forty-nine SCHF patients were divided into 2 groups: tolvaptan group (n=31) and conventional treatment group (n=18).The vital signs,serum electrolyte,daily weight,liquid intake and output were recorded.Left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were measured by color doppler echocardiography.The levels of serum Renin (PRA),angiotensinⅡ(AngⅡ),aldosterone (ALD),antidiuretic hormone (ADH),norepinephrine (NE) and N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) were measured.The death related events were followed up for six months.Results After treatment,the heart function in patients of tolvaptan group was improved (P<0.05).At 24 h after medication,the urine volume of tolvaptan group increased significantly,the weight reduced (P<0.01),and the serum sodium and chloride concentration increased (P<0.05).After treatment,there was no significant difference in LVEDD between the two groups (P>0.05),but the level of LVEF in tolvaptan group was higher than that of conventional treatment group (P<0.01).The levels of serum neuroendocrine factors in tolvaptan group decreased (P<0.05).There was no significant difference in death related events between the two groups during the six months of follow up (P>0.05).Conclusion Tolvaptan could quickly improve the heart function,attenuate the hyponatremia and hypochloremia,inhibit neuroendocrine factors and do not increase the risk of death.

Tolvaptan;Chronic heart failure;Neuroendocrine factors

2014-12-28

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢 430060；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 十堰 442000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201508018