艾滋病HAART治療中免疫重建炎性綜合征臨床特征與潛在影響因素探討

胡利萍, 努力比亞·阿不都克尤木, 潘珂君, 伊法熱·買買提艾力,

買買提艾力·吾布力, 魯曉擘, 張躍新

(新疆醫科大學第一附屬醫院 感染科, 新疆維吾爾自治區 烏魯木齊, 830054)

艾滋病HAART治療中免疫重建炎性綜合征臨床特征與潛在影響因素探討

胡利萍, 努力比亞·阿不都克尤木, 潘珂君, 伊法熱·買買提艾力,

買買提艾力·吾布力, 魯曉擘, 張躍新

(新疆醫科大學第一附屬醫院 感染科, 新疆維吾爾自治區 烏魯木齊, 830054)

摘要:目的觀察艾滋病患者高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)啟動后發生免疫重建炎性綜合(IRIS)的臨床特征，并探討IRIS發生影響因素。方法以2003年6月—2013年6月接受HAART治療的艾滋病患者102例為研究對象，設立6個月隨訪期。分別與HAART啟動時，啟動后90 d和180 d檢測患者HIV RNA病毒載量和CD4+細胞計數，根據觀察期內是否出現IRIS將患者分為IRIS組(19例)和非IRIS組(83例)。收集2組一般資料，實驗室和影像檢查資料。結果IRIS發病率18.6%(19/102), HAART啟動后IRIS發生平均為33 d, 感染類型以結核分枝桿菌感染為主(57.9%, 11/19)。IRIS組和非IRIS組CD4+細胞計數基線比較差異有統計學意義(P<0.01); HAART啟動后2組HIV RNA病毒載量呈下降趨勢, CD4+細胞計數呈上升趨勢。經分析, HAART啟動時CD4+細胞計數(OR=6.45, 95% CI∶4.59～15.6)和HAART啟動后HIV RNA病毒載量變化(>2 log10拷貝/mL)(OR=3.12, 95% CI∶1.45～6.24)與IRIS發生相關。結論IRIS多發生于HAART啟動后3個月內, HAART啟動前基線CD4+細胞水平越低，HAART啟動后HIV RNA病毒載量變化越大，則患者IRIS發生風險越大，應積極開展對癥抗感染治療。

關鍵詞:艾滋病病毒; 抗逆轉病毒治療; 免疫重建炎性綜合; 結核桿菌

高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)的應用有效減少了艾滋病病毒(HIV)感染者機會感染的發生，延緩艾滋病進程，降低總死亡率，是一種有效的預防治療措施[1-2]。但某些接受HAART治療的患者即使在HIV-1 RNA表達下降和CD4細胞計數上升的情況下，病情仍出現惡化，表現為已治愈的機會感染復發或新增感染，并可能導致血培養陰性腦膜炎或壞死性淋巴結炎等炎癥反應，這類現象被定義為免疫重建炎性綜合征(IRIS)。IRIS多發生在HAART后3～6個月，以感染性IRIS最常見。相關研究報道，HAART后IRIS發生率約為15%～25%，且不同人群間發病率存在差異[3-4]。本研究觀察HIV感染者/艾滋病(AIDS)患者HARRT后IRIS發生率和相關臨床特征，并初步探討IRIS發生的潛在影響因素。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2004年6月—2013年6月于新疆醫科大學第一附屬醫院接受HAART治療的HIV/AIDS患者102例為研究對象，均經新疆維吾爾自治區疾病預防控制中心或所在地區市級疾病預防控制中心HIV抗體確認實驗室血檢陽性，且符合《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》關于啟動HAART治療要求。其中男68例，女34例，平均(36.8±10.1)歲。HIV傳播途徑：經性傳播75例，經血液傳播20例(包括不潔輸血和靜脈注射吸毒)，不明原因7例。根據治療手冊規定啟動HAART治療并隨訪，隨訪6個月，定期隨訪截止時間為2014年1月，分別取HAART啟動時、90 d和180 d為隨訪觀察點。隨訪期間根據是否出現IRIS將患者分為IRIS組和非IRIS組。患者均簽署知情同意，且研究通過醫院倫理委員會批準。

1.2　方法

1.2.1治療方法：患者抗病毒藥物方案：奈韋拉平(NVP)+齊多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)或者NVP+司他夫定(d4T)+3TC。對于NVP不能耐受患者，采用依非韋倫(EFV)+AZT+3TC或EFV+d4T+3TC。藥物劑量: AZT 300 mg，2次/d; 3TC 300 mg, 1次/d; d4T 30 mg, 2次/d; EFV 600 mg, 1次/d; NVP初始劑量為200 mg, 1次/d, 若未出現肝功能異常，可增加至2次/d。

1.2.2檢測方法: ① 分別于HAART開始時，開始后90 d、180 d以EDTA真空采血管采集靜脈血2 mL，新鮮標本2 h內做染色處理。采用四色免疫熒光染色，用流式細胞儀測定外周血淋巴細胞中CD4+細胞、CD8+細胞的百分率，及各亞群的細胞數; ② 同上述方法，采靜脈血2 mL, 2 h內離心分離血漿并置于-80 ℃備檢，制備RNA樣本溶液，采用HIV-1核酸擴增(PCR)熒光定量檢測儀檢測HIV RNA病毒載體量。

1.2.3IRIS診斷：參照艾滋病病毒相關IRIS國際網絡研究組織(INSHI)關于IRIS診斷標準[5]: ① ART治療后出現反應；接受ART治療中且出現病毒學應答，HIV RNA病毒載體量下降>1 log10拷貝/mL; ② ART開始后感染或炎癥狀況暫時或一過性出現惡化; ③ 癥狀不能由下列情況解釋: ART前已知并成功控制的感染，在病程預計時間范圍內出現；藥物毒性副反應; ART治療失敗；依從性不佳。

1.3　觀察指標

觀察期結束后，收集患者不同觀測點時(HAART啟動前、HAART啟動后90 d和180 d)HIV RNA病毒載量、CD4+細胞計數檢測資料，并比較IRIS組和非IRIS組患者上述指標差異。治療期間定期行常規生化、影像學和病原學檢查，及時記錄患者并發癥和其他相關臨床癥狀。

2結果

2.1　患者一般資料

102例接受HAART治療的患者中，隨訪期間有19例發生IRIS，IRIS發生率為18.6%，見表1。IRIS 和非IRIS組患者在性別比例、年齡、感染途徑、HAART啟動前HIV持續感染時間、HAART啟動時HIV RNA病毒載量和用藥方案選擇上，差異無統計學意義(P>0.05)。HAART啟動時CD4+細胞計數2組比較差異有統計學意義(P<0.01)。

表1　2組一般資料比較

2.2　IRIS患者臨床特征和轉歸

19例患者HAART啟動后確診IRIS時間平均33 d, 四分位間距(10～42) d。最早和最晚1例IRIS分別出現在HAART啟動后第6天和第140天, 患者均出現發熱、咳嗽等癥狀，經痰涂片和X線攝片診斷為肺結核，且HAART啟動前結核抗體檢測陰性。分析19例患者感染類型：結核分枝桿菌感染11例(57.9%), 主要為肺結核，其中1例患者腦部核磁共振顯示異常；皰疹病毒感染5例(26.3%), 包括單純皰疹2例和帶狀皰疹3例；巨細胞病毒感染3例(15.8%), 為巨細胞病毒感染IRIS視網膜炎；此外，19例IRIS患者均對癥行抗感染治療，包括糖皮質激素和非甾體類抗炎藥，癥狀均得以緩解。

2.3　病毒和免疫學檢測結果

① 基線時, 2組HIV RNA病毒載量差異無統計學意義(P>0.05), HAART啟動后, 2組HIV RNA病毒載量均呈下降趨勢; HIV RNA病毒載量較基線變化值比較, 2組在90 d時差異有統計學意義(P<0.01), 但在180 d時差異無統計學意義(P>0.05); ② 基線時, 2組CD4+細胞計數差異有統計學意義(P<0.01), HAART啟動后，2組HIV RNA病毒載量均呈下降趨勢; CD4+細胞計數較基線變化值比較, 2組在90 d和180 d時差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2　HAART啟動后HIV RNA病毒載量和CD4+較基線值變化

2.4　IRIS相關危險因素分析

將HAART啟動時CD4+細胞計數，HAART啟動后HIV RNA病毒載量和CD4+細胞計數變化納入多因素回顧分析。根據IRIS是否發生(無設為0，有設為1)作為因變量，對HAART啟動時CD4+細胞計數, HAART啟動后HIV RNA病毒載量和CD4+細胞計數變化分別賦值(HIV RNA病毒載量變化: <2 log10拷貝/mL 設為1, >2 log10拷貝/mL設為2; CD4+細胞計數變化: <50×106個/L設為1, >50×106個/L設為2)作為自變量，進行多元逐步logistic回歸分析，結果顯示，HAART啟動時CD4+細胞計數和HAART啟動后HIV RNA病毒載量變化(>2 log10拷貝/mL)是IRIS發生的危險因素，見表3。

表3　IRIS發生危險因素分析

3討論

艾滋病患者由于細胞免疫功能受損，易發生多種機會性感染。當ART重建患者免疫系統后，原先的潛伏性感染會轉變為顯性感染，導致機體出現嚴重的感染癥狀。目前, IRIS發生機制尚未明確，可能解釋為: ① 免疫缺陷患者感染時自然免疫反應與獲得性免疫反應協調功能失衡[6]。Barber等[7]通過建立IRIS小鼠模型，認為由于存在CD4細胞缺乏，免疫移植后患者感染病原菌后，巨噬細胞因CD4+T細胞產生的干擾素(IFN)-γ不足而無法完全活化，導致病原菌大量繁殖。當機體免疫重建后, IFN-γ大量產生并進一步活化巨噬細胞，釋放促炎癥介質，造成組織器官炎癥反應; ② 與抗原特異性CD4+T細胞有關[8]。Wilson等[9]則認為IRIS發生與T細胞針對特異性抗原擴增和失調導致的免疫反應有關。此外，也有學者從基因層面考慮，IRIS發生于部分攜帶特殊人類白細胞抗原(HLA)的等位基因有關。

本研究中, 102例HIV病毒感染患者中有18.6%(19/102)出現IRIS, 這與相關文獻報道基本一致[10-11]。IRIS多發生在ART治療后3個月內，可累及全身各個組織器官，通常根據病因分為感染性和非感染性。其中感染性以桿菌感染(結核分歧桿菌、鳥分支歧菌等)，病毒感染(帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒等)和真菌感染(隱球病菌的)多見[12]。本研究19例病例中，有17例(89.5%)在HAART啟動后90 d內出現IRIS, 感染類型主要為結核分歧桿菌感染11例(57.9%), 其他依次皰疹病毒感染5例和巨細胞病毒感染3例。

HIV感染最明確的免疫學特征是CD4+細胞計數明顯下降，而ART后快速重建的免疫系統可能與IRIS產生密切相關[13]。有研究顯示，患者CD4+細胞計數<100×106個/L時啟動HAART會增加患者IRIS出現的風險。本研究中，2組患者HAART啟動后CD4+細胞計數均呈現上升趨勢, HAART啟動時IRIS組患者CD4+細胞計數顯著低于非IRIS組。這可能是因為CD4+細胞計數越低，患者機會感染危險越高，進行性免疫損害越嚴重，機體對免疫功能自身穩態調節能力越差所致[14]。另一方面, HIV RNA病毒載量在HAAR啟動后變化程度顯著影響IRIS發生[15], 本研究分析結果顯示, HIV RNA病毒載量變化(>2 log10拷貝/mL)是IRIS發生的危險因素。Yukari等[16]研究發現, HIV RNA下降>2.5 log10拷貝/mL是IRIS發生的獨立危險因素。

IRIS的預防和治療相對棘手，除了在患者出現嚴重免疫抑制之前行HAART治療外，在HAART啟動前徹底篩查活動性機會感染也相當重要。有研究[17]顯示，機會感染確診后過早行HAART是誘發IRIS的危險因素，世界衛生組織建議對CD4+細胞計數<200個/μL患者在抗結合治療2周至2個月后開展HAART[18]。本研究中, 19例患者經皮質激素和非甾體類藥物治療后，炎癥反應均有所緩解，但由于觀察時間較短，故觀察期外患者疾病轉歸無法統計。

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Study on clinical features of HAART associated immune reconstitution inflammatory syndrome and its potential risk factors

HU Liping, Nurbiya·Abdul Keyoumu, PAN Kejun, Yifare·Maitiaili,

Maitiaili·Wubuli, LU Xiaobo, ZHANG Yuexin

(DepartmentofInfectiousDisease,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedical

University,Urumchi,Xinjiang, 830054)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe clinical features of highly active anti-retroviral therapy (HAART) associated immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) and explore its potential risk factors. MethodsA total of 102 HIV/AIDS patients treated with HAART from June 2003 to June 2013 were selected and followed up for 6 months. Blood sample were collected before HAART, 90 days and 180 days after HAART in order to detect level of HIV RNA viral load and CD4+cell count. Patients were assigned to IRIS group (n=19) and non-IRIS group (n=83) according to the occurrence of IRIS.ResultsThe incidence of IRIS was 18.6%(19/102), and the average length from initiation to IRIS occurrence was 33 days, and mycobacterium tuberculosis infection was the main infection type (57.9%,11/19). There was significant difference in CD4+cell count at baseline between the IRIS group and the non-IRIS group (P<0.01). After HAART initiation, the HIV RNA viral load declined and CD4+cell count increased in both groups. A correlation was found between IRIS occurrence, the CD4+cell count at baseline (OR=6.45, 95% CI∶4.59～15.6) and changes(>2 log10 copies/mL) of HIV RNA viral load (OR=3.12, 95% CI∶1.45～6.24). ConclusionIRIS usually occur within 3 months after HAART initiation. The lower level of CD4+cell count at baseline, the greater change of HIV RNA viral load after HARRT initiation, and this correlation may indicate the higher risk of IRIS.

KEYWORDS:human immunodeficiency virus；highly active anti-retroviral therapy; immune reconstitution inflammatory syndrome; mycobacterium tuberculosis

通信作者:買買提艾力·吾布力, E-mail: mamatali@126.com

基金項目:全國全球基金艾滋病項目2012年支持社會組織參與艾滋病防治工作項目(CSO-2012-活-15)

收稿日期:2014-12-17

中圖分類號:R 512.91

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)07-021-04DOI: 10.7619/jcmp.201507005