替比夫定治療慢性HBV感染孕婦分娩停藥后生化學和病毒學研究

替比夫定治療慢性HBV感染孕婦分娩停藥后生化學和病毒學研究

王習習1,2, 韓國榮1, 王翠敏1, 丁祎1

(1. 東南大學附屬第二醫院 婦產科, 江蘇 南京, 210003; 2. 江蘇省江陰市婦幼保健院(所), 江蘇 無錫, 214400)

關鍵詞:替比夫定; 乙型肝炎; 妊娠; 肝功能

母嬰傳播阻斷失敗的獨立危險因素是孕婦體內高水平的病毒載量。越來越多的臨床研究[1]顯示，對于高病毒載量的慢性HBV感染孕婦來說，有效的阻斷方法是在主動-被動聯合免疫的基礎上給予抗病毒治療。本科前期研究結果顯示,對于高病毒載量、HBsAg和HBeAg雙陽的孕婦，于妊娠20周開始替比夫定干預治療，在阻斷乙型肝炎病毒(HBV)宮內感染方面療效顯著[2]。有關孕期應用替比夫定分娩停藥后孕產婦生化學與病毒學方面的變化研究目前較少。本研究探討替比夫定停藥后孕產婦的病毒學和生化學方面的變化，現報告如下。

1資料與方法

選取2011年1月—2014年3月在東南大學附屬第二醫院婦產科分娩及定期隨訪的慢性HBV感染孕婦共286例，經院方倫理委員會批準，孕婦知情并簽署同意書。治療組于孕中晚期開始服替比夫定至分娩后1～3個月停藥，停藥時檢測HBV DNA陽性、HBeAg陽性、肝功能正常而停止服藥或自行停藥。對照組孕期不予抗病毒治療。2組孕婦分娩/停藥后肝功能異常者應用常規保肝藥復方甘草酸苷片治療。孕婦年齡21～37歲，平均(27.9±2.9)歲，分娩孕周34～40周，三維B超排除胎兒表面畸形。HBsAg和HBeAg均持續陽性>6個月且HBV DNA≥106copies/mL。孕期ALT和AST保持正常或僅ALT/AST升高1次且<1.5倍正常值上限(<60 U/L)。孕早期無保胎史。孕期無嚴重妊娠合并癥和產后并發癥。孕期或產后未使用其他藥物免疫抑制劑、細胞毒性藥物和抗病毒藥物。血清甲、丙、丁、戊型肝炎標志物和HIV血清抗體檢查呈陰性。

將286例孕婦根據孕期是否應用替比夫定干預治療分為治療組165例和對照組121例。治療組于孕中晚期開始服替比夫定(600 mg/d)至分娩后1～3個月，檢測HBV DNA陽性、HBeAg陽性、肝功能正常達到停藥標準而停止服藥或自行停藥。對照組121例孕期不予任何抗病毒治療。2組孕婦分娩/停藥后肝功能異常者應用常規保肝藥復方甘草酸苷片治療。2組孕婦分別于分娩，停藥后1、3、6個月檢測肝功能生化指標(ALT和AST)、HBV DNA定量。

2結果

2.1　一般情況

2組孕婦年齡、孕產次、分娩孕周、分娩方式、治療前HBV DNA定量和HBeAg平均水平、孕期ALT/AST均值、新生兒基線情況等差異均無統計學意義。兩組孕婦共分娩287例活嬰，治療組一對雙胞胎。

2.2　2組孕產婦分娩/停藥后ALT檢測結果

治療組分娩停藥后1、3、6個月時的ALT異常發生率分別為13.94%、7.27%、4.85%, 對照組產后1、3、6個月時的ALT異常發生率分別為31.4%、44.63%、19.01%。2組孕婦分娩/停藥后ALT異常發生率比較，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。治療組停藥后6個月內無1例發生重度肝功能異常，停藥6個月時僅8例發生輕度肝功能異常。對照組3個月內有4例發生重度肝功能異常，產后6個月時有23例發生輕中度肝功能異常(60～249 U/L)。2組孕產婦主要在分娩/停藥后3個月內發生肝功能異常。因此，孕產婦尤其要在停藥/產后的3個月內定期檢測肝功能，對肝功異常者需定期隨訪并行保肝干預治療，以防重癥肝炎的發生。

表1　2組孕產婦分娩/停藥后ALT和(或)AST異常率比較[n(%)]

與對照組比較，**P<0.01。

2.3　2組孕產婦分娩/停藥后HBV DNA檢測結果

HBV DNA病毒定量，對照組分娩后1、3、6個月和治療組停藥后同期相比，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。治療組分娩前與停藥后1、3、6個月HBV DNA病毒定量相比，差異有統計學意義(P<0.05)，對照組則無顯著差異。孕期治療前與停藥后1、3、6個月HBV DNA病毒定量相比，2組均無顯著差異(P>0.05)。停藥1個月時，HBV DNA病毒定量基本恢復至治療前水平。治療組停藥后1個月有163例反彈至抗病毒治療前水平，有2例HBV DNA定量持續轉陰，隨訪至停藥后6個月仍保持HBV DNA陰性，2組各有1例患者于產后3月爆發中-重度肝功能異常，接受抗病毒治療，于停藥/產后6月復查發現HBV DNA轉陰，對照組其余患者均未發生HBV DNA轉陰。

表2　2組孕產婦孕期與分娩/停藥后HBV DNA水平的比較(log copies/mL)

與同組分娩前比較，*P<0.05; 與同期對照組比較，#P<0.05。

2.4　2組孕產婦分娩/停藥后隨訪結局

治療組產婦停藥后肝功能異常發生率明顯低于對照組。2組孕產婦肝功能異常者接受常規保肝藥復方甘草酸苷片治療或自行恢復。治療組停藥后1個月時，有23例發生輕度肝功能異常(64.5～141.6 U/L); 停藥后3個月時，有3例出現中度肝功能異常，其中1例再次接受抗病毒治療，至停藥后6月復查發現肝功復常、HBV DNA轉陰和HBeAg轉陰；隨訪至1年時，僅有2例輕度肝功能異常(67.2～80 U/L), 目前仍在口服保肝藥及隨訪中。對照組產后1個月時，肝功能異常者34例，其中中度和重度異常者各4例(61～599.1 U/L); 至產后3個月時發生中度和重度肝功異常者各3例，其中1例重度肝功能異常患者接受恩替卡韋抗病毒治療，于產后1年復查發現肝功復常和HBV DNA轉陰；產后6個月時仍有5例中度異常者，予抗病毒或干擾素治療，隨訪至產后1年時復查發現有3例肝功能復常, 2例輕度肝功異常(63.9～197.8 U/L), 后期繼續治療與隨訪。對照組肝功能復常后失訪9例。

3討論

在中國，母嬰垂直傳播感染HBV所致的比例占一半以上，而且慢性HBV感染是與年齡成反比的，如嬰幼兒時期的HBV感染有25%～30%將發展為慢性，而圍產期感染發展為慢性感染的比率可升至90%[3-4]。慢性HBV感染可向肝硬化、原發性肝癌等方向進展。阻斷母嬰垂直傳播的重點和難點是宮內感染的阻斷。宮內新生兒HBV感染主要與孕婦血清內HBV DNA的高載量有關。目前，全球多中心臨床試驗和臨床應用[5-7]顯示，e抗原陽性的高病毒含量的慢性HBV感染孕婦，于妊娠期接受替比夫定抗病毒治療，從而有效降低新生兒HBV感染，且收到理想的耐受性和安全性。

替比夫定阻斷HBV母嬰傳播的機制主要是快速而有效地降低孕婦血清HBV DNA含量[8-9]，使病毒復制繁殖停止，從而達到預防宮內感染的目標。本研究結果顯示，治療組分娩前血清HBV DNA的濃度明顯低于治療前水平，分娩后1～3個月停藥。停藥1個月時，治療組165例患者HBV DNA病毒定量基本恢復至治療前水平，有163例反彈至抗病毒治療前水平，有2例HBV DNA定量持續轉陰，隨訪至停藥后6個月仍保持HBV DNA陰性，其中1例分娩前HBV DNA已轉陰，至產后1個月停藥后持續保持陰性；另1例分娩即停藥，產后1月檢測HBV DNA已轉陰并保持。對照組分娩前后血清HBV DNA的濃度差異無統計學意義，除了有1例患者于產后3月爆發重度肝功能異常接受抗病毒治療，于產后6月復查發現HBV DNA轉陰和HBeAg轉陰外，其余均未發生HBV DNA轉陰。陳蓉等[10]也報道妊娠25周開始口服替比夫定100 mg/d, 分娩后4、12周停藥者，停藥后1個月均達到抗病毒治療前水平，未用藥者產后HBV DNA定量無明顯變化。

一旦妊娠，機體更加傾向于免疫耐受狀態，細胞因子Th1/Th2型在這一免疫耐受背景的維持中發揮相當的作用，呈Th2型細胞因子分泌增多而Th1型細胞因子分泌減少的狀態，即Th2優勢應答，使得母親的免疫應答得以逃避[11-12]。所以，即使妊娠后母體內激素水平的變化和肝臟負擔的加重，但ALT一般仍能保持持續正常和高水平的HBV DNA復制，若出現ALT波動，則提示機體進入免疫活化狀態即清除HBV[13]。而分娩時的生理需要與變化等因素亦可加重肝臟負擔，導致產后肝功能相關指標隨之發生異常。本研究結果顯示，對照組免疫耐受期的孕婦，產后1、3個月時的ALT異常發生率分別為31.4%、42.98%。另有報道[14]顯示，免疫耐受期HBV感染的妊娠婦女產后ALT升高的發生率為32.6%, 也與本研究基本一致。本研究重在分析產后不同時間點的發生率，而不是所有孕產婦中產后發生異常的個體與總體的比較。Tan等[15]報道指出，HBV感染的孕婦有一半以上產后會發生ALT升高，HBsAg和HBeAg雙陽母親產后ALT異常者高達66.7%, 該報道中部分母親處于免疫活化狀態，孕期ALT異常升高，而本研究中對照組所有產婦均為免疫耐受期，這就和產后ALT異常發生率偏高有關。孕期肝功能波動或者升高者，產后ALT發生異常率可有所升高。本研究中替比夫定于妊娠中晚期應用，分娩停藥后ALT異常發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。治療組停藥后半年內無1例發生重度肝功能異常，與陳蓉等[12]研究結果一致。而對照組產后1個月時，重度異常者4例(61～599.1 U/L); 至產后3個月時，重度肝功能異常者3例。可見替比夫定降低HBV DNA含量的同時還有一定的免疫調節作用，除了能更好地復常孕期肝功能，還能穩定分娩停藥后的肝功能變化，減少重度肝功異常的發生。

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收稿日期:2014-09-16

中圖分類號:R 512.6

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)07-136-03DOI: 10.7619/jcmp.201507044