乳腺癌圍術期血清血管內(nèi)皮生長因子-C的變化及其臨床意義

乳腺癌圍術期血清血管內(nèi)皮生長因子-C的變化及其臨床意義

張占東, 戚輝, 楊超, 袁媛, 王振威

(河北省唐山市婦幼保健院 普外科, 河北 唐山, 063000)

關鍵詞:乳腺癌; 血管內(nèi)皮生長因子-C; 酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法

乳腺癌是最常見的外科惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計，其發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7%～10%[1]。目前，乳腺癌的治療以手術切除輔以放化療及激素治療為主，雖然降低了乳腺癌患者的病死率，但仍未找到有效治療和預防方法來控制其局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移[2]。大量研究[3]證實，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在促進腫瘤血管形成過程中起著重要作用。作為VEGF家庭的新成員，血管內(nèi)皮生長因子-C(VEGF-C)是淋巴管內(nèi)皮細胞增殖、趨化的特異性誘導因子，其在人類多種惡性腫瘤的淋巴道播散中起著關鍵性作用，常作為評估腫瘤淋巴結轉(zhuǎn)移的獨立預后因素[4]。本研究檢測了乳腺癌患者手術前后血清VEGF-C水平的變化，旨在探討其在乳腺癌預后評估中的意義。

1資料與方法

選擇2011年8月—2014年2月唐山市婦幼保健院收治并經(jīng)病理學確診的乳腺癌患者75例，設為試驗組。患者均為女性，術前未接受放化療或激素治療；年齡24～67歲，中位年齡46歲；腫瘤直徑>2 cm者57例，≤2 cm者18例；按照病理類型分為非特異性浸潤性導管癌34例，髓樣癌27例，小葉癌14例；按照美國癌癥聯(lián)合委員會和國際抗癌聯(lián)盟(UICC)制訂的TNM臨床分期分為Ⅰ期18例，Ⅱ期 38例，Ⅲ期 14例，Ⅳ期5例；局部腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移陽性52例，陰性23例；雌激素受體(ER)陰性43例，陽性32例；孕激素受體(PR)陰性38例，陽性37例。另選同期健康體檢女性64例，作為對照組，年齡25歲～71歲，中位年齡45歲。2組年齡分布等資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

試驗組術前1 d、術后第10 天清晨空腹抽取靜脈血5 mL，對照組清晨空腹抽取靜脈血5 mL，血液標本靜置2 h后, 3 000轉(zhuǎn)/min 離心5 min, 取上清液, -80 ℃冰箱中冷凍保存?zhèn)溆谩?/p>

采用雙抗夾心ELISA法檢測VEGF-C水平，試劑盒購自上海博華生物科技有限公司，Biotek synergy2多功能酶標儀購自上海迭戈生物科技有限公司，所有操作均嚴格按照試劑盒說明書操作進行檢測。

2結果

2.1　2組血清VEGF-C水平比較

試驗組術后血清VEGF-C水平顯著低于術前(P<0.01), 但仍高于對照組(P<0.01), 見表1。

pg/mL

與術前比較, **P<0.01; 與對照組比較, ##P<0.01。

2.2　乳腺癌患者術前血清VEGF-C水平與臨床病理因素的相關性

在不同腫瘤直徑、臨床分期的患者中，血清VEGF-C水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 而ER、PR陰性及有淋巴結轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者血清VEGF表達陽性率顯著升高(P<0.05或P<0.01), 見表2。

3討論

大量腫瘤血管的惡性增殖在腫瘤轉(zhuǎn)移和增殖的過程中起著重要的橋梁作用，也是腫瘤難以根治和病死率高的重要原因[5]。VEGF本身為一種具有分泌功能的蛋白質(zhì)，是促進腫瘤血管形成作用較強的特異性調(diào)節(jié)因子。它能夠特異性地促進血管內(nèi)皮細胞分裂活動，在血管增生的生理和病理過程中起著重要調(diào)節(jié)作用，還可以直接作用于內(nèi)皮而增加微血管的通透性[6-7]。而VEGF-C是VEGF家族的新成員，可促進毛細血管內(nèi)皮細胞的分裂和增殖，使毛細淋巴管的數(shù)量增加。腫瘤細胞可以誘導體內(nèi)VEGF-C的大量增生，而VEGF-C又能夠誘導內(nèi)皮細胞生長形成新的淋巴管，促使腫瘤細胞通過淋巴管在體內(nèi)大量播散，最終促使病情惡化[8]。目前，VEGF-C作為淋巴管特異性生長因子，其特異性調(diào)節(jié)淋巴管生成作用已經(jīng)成為研究的熱點，并有望成為治療腫瘤的新靶點。

表2　乳腺癌患者血清VEGF-C水平與臨床病理因素的相關性[n(%)]

生物醫(yī)學研究[9-10]表明, VEGF-C可以直接與血管內(nèi)皮生長因子受體-3(VEGFR-3)結合，使相關焦點酪氨酸激酶磷酸化，活化細胞骨架蛋白paxillin, 促進淋巴管內(nèi)皮細胞遷移。此外，VEGF-C還能夠引起淋巴管內(nèi)皮細胞肌動蛋白的重組，促進其增殖，進而促進淋巴管的大量生成，為腫瘤細胞的淋巴道遷移奠定基礎。VEGF-C不僅與腫瘤血管的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移有關，還可以直接導致腫瘤組織細胞浸潤[11-12]。有學者[13]認為，乳腺癌血清VEGF-C含量越高，在體內(nèi)的侵襲轉(zhuǎn)移能力越強，可作為預示乳腺癌是否發(fā)生轉(zhuǎn)移及預后評價的有效指標。本研究結果顯示，乳腺癌患者VEGF-C水平遠高于正常人，提示血清VEGF-C水平可作為乳腺癌的標記。而術后VEGF-C水平顯著降低可能與手術將大量的腫瘤細胞消除，導致腫瘤細胞分泌的VEGF缺失，從而促使誘導VEGF-C的量顯著減少有關。但術后VEGF水平仍遠高于正常人，推測與術后體內(nèi)仍然存在冬眠狀態(tài)的微轉(zhuǎn)移灶有關。進一步分析其與臨床病理因素的相關性，結果顯示，ER、PR陰性及有淋巴結轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者血清VEGF表達陽性率顯著升高，提示血清VEGF-C水平可能與是否有淋巴結轉(zhuǎn)移、ER及PR陰性有關，可用于乳腺癌病情進展及預后評估。

參考文獻

[1]宋海云, 陳登庭, 董守義. 乳腺癌術前及術后血清VEGF-C水平變化及臨床意義[J]. 細胞與分子免疫學雜志, 2010, 26(9): 903.

[2]楊亞芳, 崔樹德. 乳腺癌改良根治術后局部區(qū)域復發(fā)與遠處轉(zhuǎn)移關系的研究[J]. 臨床外科雜志, 2013, 21(7): 503.

[3]劉釗, 周斌, 趙堅, 等. VEGF-C在非小細胞肺癌血清及淋巴液中的表達及意義[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志, 2009, 18(4): 357.

[4]Tamura M, Oda M, Tsunezuka Y, et al. Chest CT and serum vascular endothelial growth factor-C level to diagnose lymph node metastasis in patients with primary non-small cell lung cancer[J]. Chest, 2004, 126(2):342.

[5]鄭安紅, 張維東. 血管生成素-2與腫瘤血管生成的研究進展[J]. 國際腫瘤學雜志, 2012, 39(5): 352.

[6]Jiang J T, Zhang L F, Zhou B, et al. Relationships of uPA and VEGF expression in esophageal cancer and microvascular density with tumorous invasion and metastasis[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(7): 3379.

[7]Liu M W, Su M X, Zhang W, et al. Effect of Melilotus suaveolens extract on pulmonary microvascular permeability by downregulating vascular endothelial growth factor expression in rats with sepsis[J]. Mol Med Rep, 2015, doi: 10.3892/mmr, 2015: 3146.

[8]陳潤琦. 乳腺癌血管內(nèi)皮細胞生長因子-C及其受體-3的表達及臨床作用[J]. 中國藥物與臨床, 2013, 13(4): 496.

[9]Hu J, Cheng Y, Li Y, et al. microRNA-128 plays a critical role in human non-small cell lung cancer tumourigenesis, angiogenesis and lymphangiogenesis by directly targeting vascular endothelial growth factor-C[J]. Eur J Cancer, 2014, 50(13): 2336.

[10]Ciobanu M, Eremia I A, et al. Lymphatic microvessels density, VEGF-C, and VEGFR-3 expression in 25 cases of breast invasive lobular carcinoma[J]. Rom J Morphol Embryol, 2013, 54(4): 925.

[11]李亭葶, 李暉, 付鳳蓮, 等. 血管生成因子在腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移中作用的研究進展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2013, 21(5): 1125.

[12]李爽, 朱旭紅. 腫瘤新生淋巴管生成與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移[J]. 腫瘤防治研究, 2012, 39(11): 1388.

[13]Ciobanu M, Eremia I A, et al. Lymphatic microvessels density, VEGF-C, and VEGFR-3 expression in 25 cases of breast invasive lobular carcinoma[J]. Rom J Morphol Embryol, 2013, 54(4): 925.

收稿日期:2014-11-20

中圖分類號:R 737.9

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)07-147-02DOI: 10.7619/jcmp.201507049