腦出血患者血清細胞因子的動態變化及其與周圍腦組織水腫的相關性

王校偉, 馮春國

(山東省墾利縣人民醫院 1. 醫務處; 2. 重癥醫學科, 山東 墾利, 257500)

腦出血患者血清細胞因子的動態變化及其與周圍腦組織水腫的相關性

王校偉1, 馮春國2

(山東省墾利縣人民醫院 1. 醫務處; 2. 重癥醫學科, 山東 墾利, 257500)

摘要:目的探討腦出血(ICH)患者血清細胞因子的動態變化及其與周圍腦組織水腫的相關性。方法選擇ICH患者42例設為研究組，正常體檢者40例為對照組，檢測2組白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素-1β(IL-1β)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)的水平，并分析其與腦出血量、水腫量的相關性。結果研究組各時間點IL-6、〗IL-8、IL-10均顯著高于對照組(P<0.01), TGF-β1除發病后14 d外，各時間點與對照組差異均有統計學意義(P<0.01); 研究組發病后出血量和水腫量均呈動態變化過程, 3 d左右達高峰；在發病6 h～3 d時，患者腦水腫量與IL-8、IL-10呈顯著正相關(r=0.691, P=0.002; r=0.752, P=0.001)。結論IL-8、IL-10與ICH的病理過程密切相關，對判斷病情嚴重程度有重要意義。

關鍵詞:腦出血; 白細胞介素; 轉化生長因子-β1; 細胞因子; 腦水腫

腦出血(ICH)是指原發性非外傷性腦實質內出血，占腦卒中的10%～20%，病死率達70%～80%[1]。研究[2]表明, ICH后血腫周圍腦組織繼發性損傷是導致患者病情加重及死亡的主要原因，而繼發性腦水腫是繼發性腦損傷中最重要的病理變化。腦水腫的形成原因極其復雜，近年來有學者發現[3-4]，一些細胞因子和炎性介質參與了繼發性腦損傷的病理生理過程，在ICH病情進展及腦水腫形成中有重要作用。為明確血清細胞因子對ICH患者預后的影響，本研究測定了ICH患者血清中白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素-1β(IL-1β)、轉化生長因子(TGF-β1)等細胞因子的動態變化，并探討其與周圍腦組織水腫的相關性。

1資料與方法

選擇2012年1月—2014年6月墾利縣人民醫院收治的ICH患者42例設為研究組。納入標準: ① 經CT確診為基底節區腦出血未破入腦室者; ② 均為首次出血，且發病6 h內入院; ③ 呼吸、循環功能穩定; ④ 患者或其家屬簽署《知情同意書》。排除標準: ① 近2周內有感染或入院后合并感染者; ② 近期有手術或外傷者; ③ 血管畸形、血管炎或凝血功能障礙者; ④ 伴有嚴重心臟、肝臟、腎臟或腫瘤; ⑤ 糖尿病或高血脂患者。其中男19例，女23例；年齡47～79歲，平均(63.28±10.15)歲；病程1～24 h, 平均(10.09±3.67) h; Glasgow-Pittsberg昏迷量表評分: 26～35分14例，21～25分13例，14～20分15例；根據多田氏公式，出血量>30 mL者8例, 10～30 mL者21例，<10 mL者13例。另選健康體檢者40例設為對照組，其中男18例，女22例；年齡43～80歲，平均(62.79±15.31)歲。2組性別、年齡無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

研究組分別于發病后6 h、24 h、3 d、7 d、14 d取肘靜脈血4 mL, 室溫放置3 h使血樣凝固, 1 500 r/min離心10 min, 取上清液-20 ℃保存待測。同期行頭顱CT檢查，觀察血腫的變化。采用雙抗體夾心法(ELISA)測定血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β、TGF-β1含量，試劑盒購自美國RB生物科技有限公司，所有操作均嚴格按照說明書進行。另取對照組肘靜脈血同法處理并測定上述細胞因子。

2結果

2.1　2組血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β、TGF-β1含量比較

研究組IL-6顯著增高，發病后24 h達到峰值，隨后逐漸下降，但發病后14 d仍顯著高于對照組(P<0.01); IL-8發病后6 h～7 d逐漸升高, 14 d開始下降, IL-10從發病后6 h開始持續升高，發病后各時間點的IL-8、IL-10均顯著高于對照組(P<0.01); IL-1β各時間段與對照組相比，差異均無統計學意義(P>0.05)；TGF-β1顯著降低，發病后3 d達到最低值，隨后開始逐漸增加，除發病后14 d與對照組差異無統計學意義外(P>0.05)，其余各時間點與對照組差異均有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1　2組血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β、TGF-β1含量比較

與對照組比較，**P<0.01。

2.2　研究組腦出血量、水腫量的變化

研究組在6 h時未測到腦水腫, 24 h開始水腫量明顯增加, 3 d時達到最大值，7 d時開始下降，各時間段水腫量差異有統計學意義(P<0.01); 腦出血量也呈現出先增加后下降的趨勢, 24 h～3 d為平臺期，出血量無顯著差異(P>0.05), 7 d時開始下降，且與6 h時無顯著差異(P>0.05)。見表2。

2.3　血清細胞因子與腦出血量、水腫量的相關性分析

研究組在發病6 h～3 d時，患者腦出血量與IL-1β、IL-6、IL-8、 IL-10、TGF-β1均無關；水腫量與IL-8、IL-10呈顯著正相關(P<0.05)，與IL-6、IL-1β、TGF-β1無關。見表3。

表2　研究組腦出血量、水腫量的變化±s)　mL

表3　血清細胞因子與腦出血量、水腫量的相關性分析

3討論

細胞因子是一類具有免疫調節功能的多肽分子，主要包括IL、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、生長因子(GF)等，對免疫反應、炎癥反應及機體代謝均有介導作用[5-6]。研究[7]表明，細胞因子能夠在腦組織炎癥損傷中參與炎癥細胞的活化、浸潤以及神經系統的生長發育、分化調節，具有廣泛的作用。趙桂森等[8]認為, ICH患者血清IL-8、IL-10水平顯著上升，且與血腫周圍低密度有顯著相關性。劉青[9]檢測了ICH患者血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)和白細胞介素6(IL-6)后指出ICH患者血清hs-CRP和IL-6水平較健康志愿者顯著增高，與神經功能評分呈正相關，可作為預測腦出血患者療效、預后的指標。此外，張明偉等[10-13]對血清、顱內血腫液中細胞因子進行動態監測并探討其與病情嚴重度及預后的關系，得到了相似的結論。

本研究中研究組IL-6顯著高于對照組，提示IL-6對中樞神經系統的作用可能根據濃度的不同而改變，正常神經細胞中IL-6濃度低，發揮中樞免疫介導和神經修復等生理作用，而在缺血狀態下, IL-6則以高濃度參與神經損傷；血清TGF-β1水平在發病后6 h～7 d顯著降低, 14 d時恢復至接近正常值，提示TGF-β1參與了炎癥反應，有延緩神經元死亡的作用，但血清TGF-β1水平只反映了機體在ICH刺激下的免疫調節水平，與出血量、水腫量大小無相關性，與國內外研究結果一致[14]。

本研究發現，血清IL-8、IL-10水平與水腫量呈顯著正相關，可能是因為血清IL-8持續高水平誘發一系列的炎性反應，推動血腫周圍水腫的發生發展，而免疫抑制因子IL-10的表達峰值遲于IL-8, 不能及時阻斷炎癥介質的釋放導致炎癥反應與抗炎反應失衡，提示IL-8、IL-10與ICH的病理過程密切相關，對判斷病情嚴重程度有重要意義。

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Dynamic changes of serum cytokines in patients with intracerebral hemorrhage and correlation between changes and peripheral brain edema

WANG Xiaowei1, FENG Chunguo2

(1.DepartmentofMedicalAffair; 2.DepartmentofIntensiveMedicine,ThePeople′s

HospitalofKenliCounty,Kenli,Shandong, 257500)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the dynamic changes of serum cytokines in patients with intracerebral hemorrhage (ICH) and correlation between changes and peripheral brain edema. MethodsA total of 42 ICH patients were designed as research group and 40 healthy people underwent physical examination were designed as control group. Interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10, IL-1β and transforming growth factor (TGF) β1 levels were detected, and correlations between changes and cerebral hemorrhagic as well as water volumes were analyzed. ResultsIL-6, IL-8 and IL-10 levels in every time point in the research group were significantly higher than the control group (P<0.01). Except 14 days after treatment, there were significant differences of TGF-β1 level in every time point between the two groups (P<0.01). The volume of cerebral hemorrhage and brain edema extent showed dynamic changes after attack in the research group, and then reached the peak in 3 days. 6 hours to 3 day after ICH attacked, the brain edema volume was positively correlated with IL-8 and IL-10 (r=0.691, P=0.002; r=0.752, P=0.001). ConclusionIL-8 and IL-10 levels are closely associated with the pathological process of ICH, which is of great significance in the judgment of the severity of disease.

KEYWORDS:intracerebral hemorrhage; interleukin; transforming growth factor; cytokine; brain edema

基金項目:中國高校醫學期刊臨床專項資金(11321387)

收稿日期:2014-12-22

中圖分類號:R 743.34

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)05-025-03DOI: 10.7619/jcmp.201505008