不同分子亞型乳腺浸潤性導管癌組織中Integrin β4、S100A4的表達及意義

孫運坡, 應學翔, 何萍青

(上海交通大學附屬第六人民醫院 普外科, 上海, 200233)

不同分子亞型乳腺浸潤性導管癌組織中Integrin β4、S100A4的表達及意義

孫運坡, 應學翔, 何萍青

(上海交通大學附屬第六人民醫院 普外科, 上海, 200233)

摘要:目的探討不同分子亞型乳腺浸潤性導管癌組織中整合素β4(Integrin β4)、S100鈣結合蛋白A4(S100A4)的表達及意義。方法以2008年2月—2013年1月217例乳腺浸潤性導管癌患者為研究對象，免疫組織化學法檢測各癌組織中Integrin β4、S100A4的表達情況，并分析其與分子分型的關系。結果不同分子亞型乳腺浸潤性導管癌的腫瘤原發灶、淋巴結轉移情況及組織學分級差異具有統計學意義(P<0.05)。Integrin β4在Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)、Erb-B2過表達型、基底樣型中的陽性表達率分別為17.39%、5.88%、6.06%、65.96%、67.86%; S100A4陽性率分別為26.09%、29.41%、27.27%、72.34%、71.43%。Integrin β4蛋白表達在各型中的陽性表達均有顯著差異, S100A4蛋白在LuminalA型、Erb-B2過表達型及基底樣型中均有顯著差異(P<0.05或P<0.01)。結論Integrin β4、S100A4在Erb-B2過表達型、基底樣型乳腺浸潤性導管癌中高度表達，可能與腫瘤細胞浸潤和轉移有關。

關鍵詞:乳腺浸潤性導管癌; 分子亞型; 整合素β4; 鈣結合蛋白A4; 免疫組織化學

乳腺浸潤性導管癌是乳腺癌的主要類型，組織病理學為腫瘤無明顯界限，質硬，呈團塊狀或條索狀[1], B超、MRI等影像學檢查顯示乳腺實質腫塊，多存在占位改變。研究[2-3]表明，整合素β4(Integrin β4)、S100鈣結合蛋白A4(S100A4)在腫瘤浸潤和轉移中起到重要作用。本研究對不同分子亞型乳腺浸潤性導管癌組織中Integrin β4、S100A4的表達情況進行對比分析，并探討其臨床意義，現報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2008年2月—2013年1月收治的乳腺浸潤性導管癌患者217例，所有患者均經病理學確診，年齡25～72歲，平均(41.2±5.8)歲；病程2～84周，平均(6.4±1.2)周；根據“St Gallen共識”[4]進行乳腺癌分子分型: Luminal A型92例，Luminal B(HER2-)型17例，Luminal B(HER2+)型33例, Erb-B2過表達型47例，基底樣型28例。各型患者年齡無顯著差異(P>0.05), 但腫瘤原發灶分期、淋巴結轉移情況及組織學分型之間差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

1.2　方法

采用免疫組化法檢測Integrin β4及S100A4蛋白在各組織中的表達, ER、PR、Ki-67及HER2以已知陽性乳腺癌為陽性對照, Integrin β4以癌旁乳腺導管上皮為陽性對照, S100A4以扁桃體為陽性對照，以PBS溶液為陰性對照。

表1　不同亞型患者臨床病理特征[n(%)]

1.3　觀察指標

觀察不同分子亞型癌組織中Integrin β4、S100A4陽性表達率的差異，分析Integrin β4、S100A4蛋白與不同分子亞型的相關性。

1.4　結果判定

Integrin β4蛋白以包膜及包漿內出現棕黃色為陽性細胞，陽性細胞數≥30%為表達陽性。S100A4蛋白以包漿內出現棕黃色為陽性細胞，陽性細胞數≥10%為表達陽性。

2結果

2.1　不同分子亞型癌組織中Integrin β4、S100A4陽性表達率

Integrin β4、S100A4在各型癌組織中的陽性表達率見表2。其中, Erb-B2過表達型、基底樣型的Integrin β4、S100A4陽性率均明顯高于Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、LuminalB型(HER2+), 差異有統計學意義(P<0.01)。

表2　不同分子亞型癌組織中Integrin β4、S100A4的表達[n(%)]

2.2　Integrin β4、S100A4蛋白與不同分子亞型的相關性

Integrin β4蛋白表達在Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)、Erb-B2過表達型及基底樣型中均有顯著差異(P<0.05或P<0.01); S100A4蛋白在LuminalA型、Erb-B2過表達型及基底樣型中均有顯著差異(P<0.01)。見表3。

表3　Integrin β4、S100A4蛋白與不同分子亞型的相關性[n(%)]

3討論

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，發病率及致死率居高不下，威脅女性身體健康，嚴重時可危及患者生命[5]。患者主要表現為乳腺腫塊、乳頭溢液、乳暈異常及腋窩淋巴結腫等[6], 迄今為止，乳腺癌的病因尚不十分明確。

Integrin β4是一種結構性黏附分子蛋白，以半橋粒為介導發揮作用[7]。Integrin β4能夠刺激MMP-2分泌，降解基膜，從而破壞癌變細胞侵襲的組織學屏障，促進腫瘤侵襲和轉移[8-9]。目前，有關Integrin β4在乳腺癌中表達的研究較少，其作用于乳腺癌浸潤及轉移的具體機制尚不明確。S100A4是由101個氨基酸組成的多肽鏈，是一種同源二聚體，能夠與多種蛋白質結合后以共價或非共價結合二聚體的形式存在，具有較強的結構可變性[10], 其首次于小鼠成纖維瘤細胞中被發現。S100A4與Ca2+結合后，可經Ca2+途徑調節細胞增殖、分化、凋亡，控制基因表達[11-12]。S100A4蛋白并不能使細胞癌化，但對癌變細胞具有促進轉移的作用[13]。S100A4在乳腺癌轉移中的作用機制主要包括: ① 與腫瘤抑制蛋白p53結合，延遲腫瘤細胞凋亡，促進癌變細胞增殖; ② 影響細胞骨架重排，促進癌變細胞轉移; ③ 誘導癌變組織血管生成，加速癌變細胞擴散; ④ 降低腫瘤細胞黏附力，使腫瘤細胞脫離原發灶，進行遠處轉移; ⑤ 促進細胞外基質降解劑重塑，增強癌變細胞擴散能力。王群[14]等人的研究結果表明, S100A4蛋白陽性表達者生存率較陰性表達者更低，是預測患者預后的重要指標。

本研究通過對樣本的一般資料進行分析，結果顯示各型的淋巴結轉移情況、腫瘤原發病灶分期及組織學分期存在顯著差異，Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)的淋巴結轉移率明顯低于Erb-B2過表達型、基底樣型，且Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)的組織學分期多為Ⅰ、Ⅱ期, Erb-B2過表達型、基底樣型的組織學分期多為Ⅱ、Ⅲ期，提示Erb-B2過表達型、基底樣型具有高淋巴結轉移率和低分化水平，其表達可能與癌組織浸潤及轉移相關[15]。本研究顯示, Erb-B2過表達型、基底樣型的Integrin β4、S100A4陽性率明顯高于Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+), 且Integrin β4蛋白表達在各型中的陽性表達均有顯著差異, S100A4蛋白在Luminal A型、Erb-B2過表達型及基底樣型中均有顯著差異，提示Integrin β4蛋白可能與Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)存在負相關，與Erb-B2過表達型、基底樣型正相關; S100A4蛋白可能與Luminal A型負相關，與Erb-B2過表達型、基底樣型正相關，與曹穎等[16]報道基本一致。

綜上所述, Integrin β4、S100A4在Erb-B2過表達型、基底樣型乳腺浸潤性導管癌中高度表達，可能與腫瘤細胞浸潤和轉移有關，可作為評估乳腺癌癌變程度及指導治療的參考指標。

參考文獻

[1]趙平, 李秀昆, 劉磊, 等. 彩色多普勒超聲對乳腺浸潤性導管癌的診斷價值[J]. 中國實驗診斷學, 2011, 15(8): 1316.

[2]李劍, 左敏, 歐慧婷, 等. 甲狀腺乳頭狀癌的生長模式與臨床病理特征及整合素β4表達的相關性[J]. 臨床與實驗病理學雜志, 2012, 28(10): 1127.

[3]馮聯忠, 鄭雪勇, 李斌, 等. S100A4和血管內皮生長因子C、D在胃癌組織中的表達及其與淋巴結轉移和預后的關系[J]. 中華實驗外科雜志, 2012, 29(3): 381.

[4]Harbeck N, Thomssen C, Gnant M. St. Gallen 2013: brief preliminary summary of the consensus discussion[J]. Breast Care, 2013, 8(2): 102.

[5]Matsunuma R, Oguchi M, Fujikane T, et al. Influence of lymphatic invasion on locoregional recurrence following mastectomy: indication for postmastectomy radiotherapy for breast cancer patients with one to three positive nodes[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 83(3): 845.

[6]Allegra A, Alonci A, Campo S, et al. Circulating microRNAs: new biomarkers in diagnosis, prognosis and treatment of cancer (review)[J]. Int J Oncol, 2012, 41(6): 1897.

[7]曹穎, 吳倩, 文建力, 等. siRNA干擾整合素β4的表達對MDA-MB-231乳腺癌細胞侵襲和遷移的影響[J]. 海南醫學, 2013, 24(23): 3433.

[8]王玉玨, 李云超, 莊雅娟, 等. 人腦膠質瘤細胞中半乳糖凝集素3和整合素αvβ3及基質金屬蛋白酶2 mRNA的表達及意義[J]. 中國全科醫學, 2014, 15(30): 3579.

[9]Horiuchi A, Hayashi T, Kikuchi N, et al. Hypoxia upregulates ovarian cancer invasiveness via the binding of HIF-1α to a hypoxia-induced, methylation-free hypoxia response element of S100A4 gene[J]. Int J Cancer, 2012, 131(8): 1755.

[10]Mishra S K, Siddique H R, Saleem M. S100A4 calcium-binding protein is key player in tumor progression and metastasis: preclinical and clinical evidence[J]. Cancer Metastasis Rev, 2012, 31(1/2): 163.

[11]續云潔, 樸俊杰, 林貞花, 等. 胃癌中S100A4蛋白過表達的臨床病理學意義[J]. 臨床與實驗病理學雜志, 2014, 30(6): 673.

[12]Nishimura R, Osako T, Okumura Y, et al. Clinical significance of Ki-67 in neoadjuvant chemotherapy for primary breast cancer as a predictor for ehemosensitivity and for prognosis[J]. Breast Cancer, 2010, 17(4): 269.

[13]Takei H, Kurosumi M, Yoshida T, et al. Neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer: which patients would benefit and what are the advantages[J]. Breast Cancer, 2011, 18(2): 85.

[14]王群, 余明華, 王耕, 等. DLL4和S100A4在不同分子亞型乳腺癌組織中的表達及意義[J]. 中國普外基礎與臨床雜志, 2012, 19(9): 957.

[15]趙承梅, 劉剛, 邱宇杰, 等. 結直腸癌中Ets-1和整合素α6β4的表達及臨床意義[J]. 中國腫瘤臨床, 2011, 38(5): 288.

[16]曹穎, 曹莉, 高宇哲, 等. 不同分子亞型乳腺浸潤性導管癌中Integrin β4、S100A4的表達及意義[J]. 中國婦幼保健, 2014, 29(3): 438.

Expressions and significance of integrin β4 and S100A4 in different molecular subtypes of invasive ductal carcinoma of breast

SUN Yunpo, YING Xuexiang, HE Pingqing

(DepartmentofGeneralSurgery,TheSixthPeople′sHospitalAffiliatedtoShanghai

JiaoTongUniversity,Shanghai, 200233)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the expressions and significance of integrin β4 and S100A4 in different molecular subtypes of invasive ductal carcinoma of breast. MethodsA total of 217 patients with invasive ductal carcinoma of breast from February 2008 to January 2013 were selected. The expressions of integrin β4 and S100A4 in each cancer tissue were detected by immunohistochemical method, and its relationship with molecular subtypes was analyzed. ResultsThere were significant differences in tumor primary lesions, lymphatic metastases and histological grading of different molecular subtypes of invasive ductal carcinoma of breast (P<0.05). The positive rates of integrin β4 in LuminalA, LuminalB (HER2-), LuminalB (HER2+), Erb-B2 over-expression and basal-like types were 17.39%, 5.88%, 6.06%, 65.96% and 67.86% respectively, while positive rates of S100A4 in these types were 26.09%, 29.41%, 27.27%, 72.34% and 71.43%. There were significant differences of positive rates of integrin β4 protein expression in each type, whereas there were significant differences of positive rates of S100A4 protein expression in LuminalA, Erb-B2 over-expression and basal-like types (P<0.05 or P<0.01). ConclusionBoth Integrin β4 and S100A4 are highly expressed in Erb-B2 over-expression and basal-like types of invasive ductal carcinoma of breast, which may be correlated with tumor cell infiltration and metastasis.

KEYWORDS:invasive ductal carcinoma of breast; molecular subtypes; integrin β4; S100A4; immunohistochemistry

通信作者:何萍青, E-mail：hpq0916@aliyun.com

基金項目:中國高校醫學期刊臨床專項資金(11321394)

收稿日期:2015-01-11

中圖分類號:R 737.9

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)05-028-04DOI: 10.7619/jcmp.201505009